Российские ученые разработали стратегию создания нового противоракового препарата. Он мешает связаться двум белкам — MDM2 и p53. Последний известен как «хранитель генома», не допускающий, чтобы клетки с поврежденной ДНК перерождались в раковые, однако он не работает в связанном с MDM2 состоянии. Новые соединения показали существенно более высокую эффективность, чем у используемых сейчас препаратов. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (РНФ) и опубликована в журналах Chirality и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

Наши клетки имеют множество механизмов защиты от всевозможных повреждений, как внешних, так и внутренних. Среди молекул-«защитников» особое внимание ученых на протяжении последних тридцати лет привлекает маленький, но очень важный белок p53. Его главная задача – защита генетического материала. Пока все хорошо, активность крошечного «хранителя» сдерживается в результате взаимодействия с другим белком, MDM2. В его присутствии p53 разрушается, однако из-за постоянного синтеза новых молекул «хранителей» клетка не остается без защиты.

При повреждении или угрозе повреждения ДНК маленький «хранитель» активирует синтез белков-«спасателей», запуская целый каскад ответных реакций – репарационных (ремонтных) команд. В результате клетка словно замирает – останавливается клеточный цикл и удвоение ДНК – до тех пор, пока дефект не будет устранен. Если опасность миновала или повреждение не очень серьезное, то рано или поздно жизнь клетки станет прежней. Однако порой репарационные команды белков неспособны справиться с восстановлением нормальной структуры ДНК, и ничего не остается, кроме как убить дефектную клетку, нанеся минимальный вред организму. В любом случае поврежденный наследственный материал не сохранится в следующих поколениях и, соответственно, не вызовет развитие опухоли.

Впрочем, пессимистичный вариант тоже есть. При различных мутациях наблюдается повышенная экспрессия (синтез) белка MDM2, и он начинает показывать свою онкогенную – способствующую развитию опухоли – сущность. Связанный им p53 больше не способен работать даже в критической для клетки ситуации. Поскольку никаких SOS-сигналов нет, поврежденный генетический материал накапливается и передается следующему клеточному поколению, что приводит к развитию рака. В некоторой степени можно предотвратить такие события, если блокировать связывание MDM2 с «хранителем генома» p53 – на этом и основано действие новых разработанных препаратов.

«Мы провели цикл исследований, посвященных созданию ингибиторов, подавителей, белок-белкового взаимодействия MDM2-p53. Подобная работа возможна благодаря сочетанию в рамках одной лаборатории трех основных компонентов медицинской химии: высокопроизводительных расчетов, химического синтеза и исследования целевой биологической активности полученных нами соединений», – рассказывает Александр Гарабаджиу, доктор химических наук, один из авторов работы.

На основе глубокого изучения структуры белка MDM2 и компьютерного моделирования его взаимодействия с p53 ученые выдвинули новую гипотезу. Они предложили создать в малой молекуле ингибитора – вещества, замедляющего реакцию – дополнительный центр связывания с белком MDM2. Эффективность такого подхода подтвердилась в ходе испытаний in vitro на белковых и клеточных моделях: полученные соединения успешно блокируют MDM2, из-за чего повышается активность белка p53. Использование новых методов способно как повысить действенность уже известных лекарств-активаторов за счет модификации их структуры, так и привести к разработке новых соединений.

 

3871a425317d944a6b095f728b997a08775d9269 

Компьютерное моделирование нового центра связывания низкомолекулярного соединения с белком MDM2. Определение абсолютной конфигурации оптически активных ингибиторов с помощью ЯМР / Александр Гарабаджиу

«В настоящий момент завершены эксперименты с новым классом активаторов р53. Созданные нами соединения обладают активностью, превышающей наиболее мощные препараты, развиваемые в передовых научных центах США и Европы. Лекарства, основанные на активации р53, способны стать новым шагом на пути к созданию эффективных и безопасных средств для химиотерапии раковых заболеваний», — заключает Александр Гарабаджиу.

Похожие новости

  • 14/08/2018

    Конференция, посвященная актуальным проблемам трансляционной биомедицины, прошла в Санкт-Петербурге

    Отчасти удивительно, что столько людей предпочли отдыху в блаженный летний выходной обсуждение доклинических и клинических аспектов разработки лекарств, новых подходов к лечению туберкулеза и созданию антибиотиков, методов нейропротезирования при поражении спинного мозга, перспектив борьбы с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.
    231
  • 30/03/2017

    Новосибирские учёные предлагают бороться с колорадским жуком при помощи грибов и бактерий

    ​Учёные Института систематики и экологии животных СО РАН придумали, как бороться с колорадским жуком с помощью специальных паразитических грибов, бактерий и их метаболитов. Это поможет создать безопасный для природы и человека метод контроля численности вредителя.
    1116
  • 05/04/2017

    Байкальские водоросли вошли в крупнейшую коллекцию живых водорослей и в банк геномной ДНК

    ​Ученые из Института биологии внутренних вод имени И.Д. Папанина РАН совместно с коллегами из США создали одну из крупнейших коллекций разнообразных культур живых водорослей и банк геномной ДНК, содержащий более двух тысяч образцов, которые могут использоваться для поиска организмов, необходимых в биотехнологии и создании биотоплива.
    1513
  • 16/05/2018

    Российские биохимики нашли новые ферменты с необычной активностью

    ​Российские ученые охарактеризовали новые ферменты-трансаминазы, которые могут работать как в типичных для своего семейства реакциях, так и в нехарактерных для него. Результаты работы будут полезны в фундаментальном аспекте для поиска и предсказания свойств ферментов по их аминокислотной последовательности и для использования в биотехнологических процессах.
    285
  • 25/07/2018

    ТюмГУ и Университет Северной Аризоны создадут совместную научную лабораторию

    ​В ТюмГУ побывала делегация из Университета Северной Аризоны (г. Флагстафф, США) во главе с заместителем проректора по глобальным инициативам Дэниелом Палмом.  По итогам переговоров с ректором ТюмГУ Валерием Фальковым была согласована разработка совместного исследовательского проекта по биобезопасности лесов, что включает в себя создание новой «зеркальной» научной лаборатории, академические стажировки в США магистрантов программы «Биобезопасность растений» нового института ТюмГУ – X-BIO и стажировки американских студентов в X-BIO, научное соруководство диссертациями аспирантов и, в перспективе, разработку программ двойных дипломов.
    163
  • 04/12/2017

    Алтайские ученые завершают первый год исследований в области биотехнологии по гранту РНФ

    ​По итогам конкурса 2017 года "Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами" лаборатория биоконверсии Института проблем химико-энергетических технологий СО РАН стала обладателем гранта Российского научного фонда на 2017-2019 гг.
    619
  • 07/08/2018

    Алгоритм ALICE определит особенности иммунитета по одному анализу крови

    Коллектив исследователей из России и Франции разработал статистический метод для анализа репертуара Т-клеточных рецепторов (ТКР). Его главная особенность и преимущество в том, что он позволяет связать набор ТКР конкретного человека с ответом его иммунитета на вакцинацию, терапию злокачественных опухолей, инфекции и аутоиммунные заболевания.
    105
  • 10/03/2017

    Российские ученые разработали новое вещество против вируса гриппа на основе природных соединений

    ​Ученые из Новосибирского института органической химии имени Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирского государственного университета и Научно-исследовательского института гриппа в Санкт-Петербурге разработали новый продукт широкого спектра противовирусной активности, в основе которого лежат природные соединения: терпены и терпеноиды.
    1815
  • 08/08/2017

    Ученые установили, что древние жители Алтая выращивали гигантских овец

    Ученые из Алтайского государственного университета (АлтГУ) совместно со специалистами из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН подготовили и осуществили палеогенетические исследования костных останков овец, обнаруженных на юге Западной Сибири при раскопках археологических памятников, которые датируются с помощью радиоуглеродного метода второй половиной III – началом II тыс.
    1020
  • 21/02/2017

    Разработки ТПУ для имплантологии выходят на стадию клинических испытаний

    ​Биодеградируемые имплантаты Томского политехнического университета выходят на стадию клинических испытаний. Как сообщают ученые ТПУ, на стадии доклинических исследований эффективность томских изделий уже доказана, и сегодня некоторые биоразлагаемые имплантаты Томского политеха сегодня частично используются в медицинской практике в одном из ведущих ортопедических центров России - Центре Илизарова.
    1489