Сибирские ученые синтезировали соединения, способные до 40 % увеличивать эффективность применения химиотерапевтического препарата темозоломида на клетках глиобластомы — агрессивной опухоли мозга. В основе разработки — природные смоляные кислоты, выделяемые из ели сибирской.

 
«В любом живом организме существует огромное количество ферментов репарации, они чинят поломки в ДНК. Откуда берутся такие поломки? Из-за излучения (например, солнечного света), ошибок в репликации, воздействия химиотерапевтических средств, окружающей среды, просто по причине старения организма, — рассказывает ведущий научный сотрудник лаборатории физиологически активных веществ Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН доктор химических наук Ольга Ивановна Яровая. — Ферментов репарации существует достаточно много, все они взаимосвязаны между собой и функционируют в комплексе».  
 
Важная и слаженная работа ферментов репарации оборачивается проблемой в случае онкологического заболевания. Один из основных способов лечения рака — воздействие химиотерапии на ДНК онкологической клетки. По такому же принципу работает и лучевая терапия — она повреждает ДНК опасной клетки, создавая в ней двойные разрывы и способствуя ее гибели. Только ферментам репарации неизвестно, что онкологическая клетка не нуждается в восстановлении. Они принимаются ее чинить, иногда даже с особым усердием. 

 
«Раковая клетка имеет много механизмов защиты от терапии. Если она понимает, что у нее преобладает конкретный вид повреждений, она начинает гиперэкспрессировать ферменты репарации ДНК, то есть вырабатывать их больше, чем в обычной клетке», — отмечает научный сотрудник НИОХ СО РАН кандидат химических наук Ксения Сергеевна Ковалёва.
 
Ученые решили попробовать подавить работу ферментов репарации, чтобы увеличить эффективность химио- и лучевой терапии онкозаболеваний. 

 
​«В 1960-х годах был открыт один из основных ферментов репарации PARP1. Еще тогда исследователи начали искать химические вещества, которые могли бы быть ингибиторами этого фермента. Однако оказалось, что PARP1 вовлечен в огромное количество репарационных процессов и функционирует во взаимодействии с множеством других ферментов. Он очень важен для организма. Поэтому зачастую все вещества, которые являются ингибиторами PARP1 и PARP2, крайне токсичны. Их применяют только в самых крайних случаях, — рассказывает Ольга Яровая. — Мы работаем с коллективом исследователей Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН под руководством академика Ольги Ивановны Лаврик. Они занимаются изучением другого фермента репарации — Tdp1. Если ингибировать этот фермент, то можно более селективно затрагивать процессы репарации, снизив вероятность побочных токсических эффектов».

 
el.jpg 
Сотрудники НИОХ СО РАН обнаружили разные классы органических соединений, выступающих эффективными ингибиторами Tdp1. А затем поставили перед собой задачу — найти среди них вещество, которое, во-первых, само по себе было бы нетоксичным, а во-вторых, давало бы кумулятивный синергетический эффект, то есть увеличивало бы эффективность воздействия химиотерапии на клетки глиобластомы.
 
Глиобластома является одной из самых агрессивных форм рака головного мозга. Ее трудно вовремя обнаружить (поскольку это возможно сделать только на МРТ с контрастными веществами), а кроме того — очень сложно извлечь из мозга. Средняя продолжительность жизни пациентов с ГБМ не превышает 15 месяцев, а наилучшая пятилетняя выживаемость, даже с учетом полной комплексной терапии, составляет всего 9,8 %. Химиопрепарат первой линии для лечения глиобластомы — темозоломид. Он создает повреждения в ДНК онкологических клеток. Однако здесь как раз и возникает проблема с ферментами репарации, которые тут же начинают восстанавливать эти повреждения.
 
«Стартовое вещество, с которого мы начинаем синтез, называется дегидроабиетиламин. Оно является полусинтетическим и может быть получено из дегидроабиетиновой кислоты. Эта смоляная кислота, которая содержится в живице хвойных растений. Особенно много ее в живице ели сибирской (Picea obovata). Второе вещество — каркасный структурный фрагмент адамантан. Его наличие позволяет препарату селективно связываться с ферментом репарации», — рассказывает Ксения Ковалёва.
 
Сейчас ученые НИОХ СО РАН с целью экономии времени закупают дегидроабиетиламин на коммерческом предприятии. Но если встанет вопрос о масштабировании разработки, это вещество можно будет выделять из возобновляемого природного сырья Сибири. Например, из живичной канифоли, которую используют при паянии.

 
 
Сотрудники Новосибирского государственного университета под руководством члена-корреспондента РАН Андрея Георгиевича Покровского провели исследование на клеточных линиях глиобластомы. Они показали, что использование темозоломида совместно с ингибиторами ферментов репарации, синтезированными в НИОХ СО РАН, увеличивает эффективность воздействия этого препарата.
 
«После этого мы обратились к коллегам из SPF-вивария ФИЦ “Институт цитологии и генетики СО РАН”. Они провели эксперимент in vivo. Взяли иммунодепрессивных мышей с пришитыми сверху опухолями (ксенографтами) и пролечили их темозоломидом с использованием нашего вещества. Это исследование показало, что при совместном применении препаратов рост и размер опухоли уменьшаются, и эффективность применения темозоломида возрастает», — отмечает Ольга Яровая.
 
Теперь необходимо проверить, способно ли синтезированное на основе дегидроабиетиламина вещество проходить гематоэнцефалический барьер, то есть проникать в мозг. Над этой задачей ученые работают в сотрудничестве с коллегами из другого подразделения НИОХ СО РАН, НГУ и SPF-вивария ФИЦ ИЦиГ СО РАН. Это исследование — часть доклинических испытаний. Биологи изучают фармакокинетический профиль соединения в живом организме, смотрят, где оно накапливается, с чем выводится. Уже показано — если дать это вещество мыши, через какое-то время оно обнаруживается в ее мозге.
 
«Эксперимент на мышах с созданной в их мозгу глиобластомой дорог, только его себестоимость будет составлять порядка миллиона рублей. Прежде чем переходить к нему, нужно сделать достаточно большую предварительную работу со стороны химиков, фармакологов, аналитиков в медицинской химии, которые бы подобрали форму с максимальной биодоступностью. Возможно, нам придется искать какие-то варианты доставки этого соединения», — говорит Ольга Яровая.
 
Кроме того, предстоит изучить метаболизм, посмотреть, во что соединение превращается в организме, не токсично ли оно для животных, и провести множество других исследований. Один из вариантов получения финансирования на проведение доклинических испытаний — государственная программа «Фарма 2030». Возможно, ученые подадут заявку туда. Часть исследования проводилась в рамках молодежных грантов РНФ и РФФИ, но в основном оно осуществляется за счет инициативы и возможностей сотрудников научных институтов.
 
«Нельзя сказать, что наше соединение полностью уничтожает опухоль, но оно подавляет ее развитие. Мы видим, что оно на 40 % повышает эффективность использования химиотерапии. Это уже очень много. Кроме того, до нас в мире никто еще не показывал, что можно ингибировать Tdp1 именно на глиобластоме и продемонстрировать этот эффект in vitro и in vivo», — отмечает Ольга Яровая.
 
Диана Хомякова

Источники

Производные смоляных кислот из ели сибирской помогут в терапии глиобластомы
Наука в Сибири (sbras.info), 12/05/2021
Чем лечить глиобластому? Сибирские ученые синтезировали новые соединения
Поиск (poisknews.ru), 12/05/2021
Сибирские ученые придумали, как помочь онкобольным с опухолью как у Заворотнюк и Фриске
Комсомольская правда (nsk.kp.ru), 12/05/2021
Сибирские ученые предложили использовать вытяжку из елей для лечения рака
Ньюс.ру (news.ru), 12/05/2021
Вытяжка из сибирских елей поможет лечить рак
Сиб.фм (sib.fm), 12/05/2021
Производные смоляных кислот из ели сибирской помогут в терапии глиобластомы
Научная Россия (scientificrussia.ru), 12/05/2021
Вытяжка из сибирских елей поможет лечить рак
Московский Комсомолец # Новосибирск (novos.mk.ru), 12/05/2021
Производные смоляных кислот из ели сибирской помогут в терапии глиобластомы
Infopro54.ru, 12/05/2021
Новосибирские ученые выделили вещество для ускорения химиотерапии
РБК (nsk.rbc.ru), 13/05/2021
Ученые СО РАН подают надежду тем, у кого диагноз - глиобластома
ЧС Инфо (4s-info.ru), 13/05/2021
Ученые из Новосибирска создали вещество для лечения рака мозга
Инвест-Форсайт (if24.ru), 13/05/2021
Смоляные кислоты из ели сибирской помогут в терапии опасной опухоли мозга
Новая Сибирь (newsib.net), 13/05/2021
Ученые из Новосибирска создали вещество для лечения рака мозга
Рамблер/женский (woman.rambler.ru), 13/05/2021
Новосибирские ученые изобрели лекарство против опухоли как у Фриске и Заворотнюк
Комсомольская правда (nsk.kp.ru), 14/05/2021
Новосибирские ученые изобрели лекарство против опухоли как у Фриске и Заворотнюк
Комсомольская правда (kp.kz), 14/05/2021
Новосибирские ученые изобрели лекарство против болезни Фриске и Заворотнюк
Правда-ТВ (pravda-tv.ru), 15/05/2021
Новосибирские ученые изобрели лекарство против рака мозга - болезни Фриске и Заворотнюк
Новости Новосибирска (novosibirsk-news.net), 15/05/2021
Новосибирские ученые изобрели лекарство против рака мозга - болезни Фриске и Заворотнюк
Сибкрай.ru (sibkray.ru), 15/05/2021
Сибирские химики научились лечить рак мозга канифолью
Newsmir.org, 16/05/2021
Сибирские химики научились лечить рак мозга канифолью
Алтайская правда (ap22.ru), 16/05/2021
Горняк22: Сибирские химики научились лечить рак мозга канифолью
Горняк22 (gornyak22.ru), 17/05/2021
Названы пять ключевых признаков, что головная боль связана с раком мозга
РИА ФАН (riafan.ru), 18/05/2021

Похожие новости

  • 14/07/2020

    Сибирские ученые разрабатывают антираковые препараты нового поколения на основе альбумина

    ​Ученые из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН в сотрудничестве с коллегами из ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН», Новосибирского института органической химии им. Н.
    1829
  • 16/01/2019

    Новосибирские ученые выявили механизмы сохранения структуры ДНК при оксидативном стрессе

    ​Ученые из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН выявили новые механизмы, благодаря которым ДНК сохраняет свою структуру при оксидативном стрессе. Эти знания представляют огромный фундаментальный интерес, а кроме того, могут быть использованы для создания лекарств против рака и других болезней.
    1629
  • 30/12/2020

    Топ-30 разработок сибирских ученых в 2020 году

    ​На портале «Новости сибирской науки» можно познакомиться с инновациями и последними достижениями сибирских ученых. Сегодня мы предлагаем вашему вниманию Топ-30 сообщений о наиболее значимых и интересных научных разработках 2020 года, размещенных на нашем сайте.
    6269
  • 16/07/2021

    «Есть люди, которым в виварий вообще запрещено заходить!»

    ​Заведующая лабораторией нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН объясняет, почему без мышей в науке пока что обойтись нельзя. Российский научный фонд выступил с инициативой об исследовательской биоэтике, и руководитель рабочей группы РНФ Наталия Шок подготовила серию экспертных интервью с ведущими российскими учеными: обсуждаются принципы работы с лабораторными животными.
    458
  • 28/01/2020

    «Открытую лабораторную» проведут в День российской науки

    ​8 февраля состоится четвертая по счету просветительская акция «Открытая лабораторная». Каждый желающий сможет проверить свою картину мира с точки зрения передовых естественно-научных знаний. Поучаствовать в «Лабе-2020» можно будет как офлайн, так и онлайн на сайте laba.
    2479
  • 03/02/2021

    Программа мероприятий, посвященных Дню российской науки

    ​Ежегодно 8 февраля российское научное сообщество отмечает свой профессиональный праздник — День российской науки. ​ По традиции к этой дате в институтах и вузах, находящихся под научно-методическим руководством Сибирского отделения РАН, приурочены научно-популярные мероприятия: дни открытых дверей, экскурсии, лекции и так далее.
    2384
  • 20/06/2018

    Возможные перспективы Академгородка 2.0

    ​Ведущие ученые СО РАН продолжили обсуждение проектов развития научной инфраструктуры Новосибирского научного центра. Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН выступил инициатором проекта «Сибирский центр малотоннажной химии».
    2836
  • 29/04/2019

    Физики планируют в 2022 году завершить работы по модернизации источника нейтронов для проведения бор-нейтронозахватной терапии

    В Институте ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН (ИЯФ СО РАН) завершился очередной этап модернизации ускорительного источника нейтронов для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ). В результате проведенных работ ток протонного пучка увеличили с 5 до 8,5 мА (миллиампер) – в будущем это позволит снизить почти в два раза время облучения пациентов.
    1565
  • 13/07/2018

    Новосибирские ученые предложили создать Национальный центр генетических технологий

    ​ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» выступил с инициативой создания Национального центра генетических технологий. Как рассказал избранный директор ФИЦ ИЦиГ СО РАН член-корреспондент РАН Алексей Владимирович Кочетов, проект ЦГТ нацелен на решение сразу нескольких стратегических задач: «Прежде всего, мы хотим на одной площадке получить полный набор современных исследовательских технологий, обеспечивающий возможность фундаментального изучения генетических систем и процессов человека, животных, растений и микроорганизмов на базовых иерархических уровнях организации живых систем: молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, организменном, популяционном, экосистемном».
    2754
  • 31/01/2018

    Аркадий Дворкович: программа реиндустриализации новосибирской экономики реализуется успешно

    ​30 января Новосибирскую область с рабочим визитом посетил вице-премьер РФ Аркадий Дворкович. В региональном правительстве под его председательством проходит рабочая группа по программе реиндустриализации экономики области.
    2911