Сегодня Нобелевскую премию по физиологии или медицине получили сразу трое исследователей: Уильям Кейлин, сэр Питер Рэтклифф и Грегг Семендза. Они изучили молекулярный переключатель, который помогает клеткам изменить обмен веществ и приспособиться к изменению уровня кислорода в окружающей среде и организме — поднялись ли вы высоко в горы, где воздух разрежен, заперты ли в душном помещении или гуляете под пологом зеленого леса.

Нужен как воздух

С самого открытия кислорода Карлом Шееле, Джозефом Пристли и Антуаном Лавуазье в 1770-х годах этот газ завораживал ученых. Поначалу он казался «воздухом без флогистона» — гипотетической субстанции, которая высвобождается при горении. Но новые доказательства быстро вытеснили эту гипотезу и стало ясно, что этот газ не просто поддерживает горение, но и необходим для выживания животных (как выяснилось позднее, не только их). Сегодня (в том числе благодаря нобелиату 1931 года Отто Варбургу) мы знаем, что обмен веществ, или метаболизм, животной клетки полностью опирается на выработку молекулы АТФ, в фосфатных связях которой запасается большое количество энергии. Чтобы произвести эту молекулу, таким образом превратив пищу и воздух в энергию, нашим клеткам необходим кислород. Если первый этап энергетического обмена, гликолиз, в этом газе не нуждается, то второй, само дыхание, не зря с точки зрения биохимии называется кислородное окисление: без кислорода он не происходит.

В многоклеточном организме все обстоит немного сложнее: понятно, что в органах дыхания или на поверхностях тела клеткам легко получить кислород. Но вот в глубоких тканях все обстоит иначе: тут и дождаться нужного газа трудно и ненужный (углекислый) газ, который постоянно образуется в процессе описанных выше реакций, приходится удалять. Для решения этой проблемы эволюция породила транспортные системы — у насекомых это специальные ветвящиеся трубочки (их гемолимфа газы не переносит), у нас — кровеносные сосуды, по котором спешат красные кровяные клетки, эритроциты. У многих животных (в том числе и у нас) эти клетки в процессе созревания лишаются ядра, чтобы освободить побольше пространства для молекул гема — комплексного соединения с двухвалентным железом, которое захватывает кислород очень эффективно.

Во всем организме почувствовать нехватку кислорода помогают каротидные тельца. Они реагируют на понижение парциального давления в крови и через нервные окончания языкоглоточного нерва посылают импульс в центральную нервную систему (головной и спинной мозг), сигнализируя, что надо принять меры — в данном случае, участить дыхание. За исследование этого механизма тоже вручили Нобелевскую премию — ее получил Корней Хейманс в 1938 году.

Поэзия эритропоэза

Управлять дыханием можно не только через нервную систему, но и на клеточном уровне. Когда люди поднимаются высоко в горы, из-за разреженного воздуха кислорода к клеткам поступает недостаточно. Вкупе с непривычным давлением это порождает неприятные для здоровья эффекты, и путешественник с завистью и недоумением смотрит на местных жителей, которые не чувствуют никаких проблем. Но скоро нехватку кислорода ощущают специализированные клетки в почках, которые начинают вырабатывать гормон эритропоэтин. Этот гормон стимулирует эритропоэз — буквально создание новых красных кровяных клеток, благодаря которому через неделю-другую эритроцитов в крови приезжего становится больше, и он уже не так страдает.

Но представьте, что вы — клетка в глубине огромного организма. Как вы можете просигналить всей сложной скоординированной системе — эритроцитам и сосудам, нервной системе, клеткам в легких и мышцам диафрагмы, всем уровням управления и администрирования этими процессами, — что кислорода мало лично для вас? К кому обратиться с жалобой? Способность чувствовать локальную нехватку кислорода есть и у одиночных клеток в самых разных тканях. Сложные цепочки реакций в клетках (сигнальные пути), завязанные на кислороде, влияют как минимум на 300 генов из разных сетей взаимодействия. Они вовлечены в уйму физиологических процессов — от эмбрионального развития органов до иммунитета и регенерации. Распутать этот клубок взаимодействий было непросто. За проделанную работу и была вручена Нобелевская премия этого года.

Все началось с того, что эритропоэтин начал изучать профессор педиатрии, онкологии, биохимии и медицины Университета Джонса Хопкинса Грегг Семендза. В 1989 году с коллегами он впервые нашел регион внутри гена, воздействие на который заставляло клетки производить гормон в больших количествах. Этот же механизм, как выяснил ученый в 1991 году, запускался в клетках почек и печени в ответ на анемию, что подтверждали и опыты на трансгенных мышах. Вскоре той же темой занялся и практикующий медик госпиталя им. Джона Рэдклиффа в Оксфорде Питер Рэтклифф, который хотел понять, как кислород может включать эту реакцию.

Семендза открыл комплекс белков — транскрипционный фактор, который связывался с тем самым участком ДНК, когда клетке не хватало кислорода, и заставлял производить больше эритропоэтина. Этот комплекс получил название hypoxia-inducible factor, или HIF (что переводится как «фактор, индуцируемый гипоксией», то есть вызванный недостатком кислорода). В 1995 году, когда комплекс удалось очистить, оказалось, что в его состав кроме белка HIF-1a входит aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, или ARNT (ядерный — речь о ядре клетки, где хранится ДНК — переносчик рецептора ароматических углеводородов).

Как кислород ловили с поличным

Сам HIF-1a всегда производится в клетках в изобилии, но обычно он разрушается при помощи протеолиза, за исследование которого Аарон Цихановер, Аврам Хершко и Ирвин Роуз тоже получили Нобелевскую премию, в 2004 году. Когда кислорода много, к HIF-1a присоединяют «черную метку» — убиквитин (хотя его название и происходит от ubiquitious — вездесущий, а не от убийств), который указывает специальным органоидам, протеасомам, что молекулу нужно уничтожать. Но какую роль играет в этом кислород, на что он воздействует? На этот вопрос Рэтклиффу и Семендзе ответить не удавалось.

Помощь здесь пришла откуда не ждали. Профессор Гарварда онколог Уильям Кейлин-младший изучал наследственную болезнь Гиппеля — Линдау (по английски VHL disease), которая резко повышает риск определенных типов рака в семье из-за мутаций гена VHL. Кейлин показал, что этот ген кодирует белок, предотвращающий запуск этих типов рака, и что в клетках со сломанным геном VHL в огромном количестве производятся белки с генов, активных при нехватке кислорода. Когда «правильный» ген VHL добавляли в раковые клетки искусственно, уровни белков гипоксии приходили в норму. Другие ученые вскоре подтвердили, что VHL помогает метить белки убиквитином, а значит, если он не работает, никто не командует отправлять лишние или неправильно собранные белки «на свалку», так что уровень HIF-1a может расти практически бесконечно.

Это был ключ к ответу, но роль кислорода в процессе оставалась туманной. Кейлин и Рэтклифф сфокусировали свои поиски на области белка HIF-1a, важной для его разрушения, после того, как его пометил VHL. В 2001 году они одновременно опубликовали две работы о том, что при нормальных концентрациях кислорода к двум участкам HIF-1a добавлены гидроксильные группы, что и позволяет VHL распознать этот белок и уничтожить при помощи особых чувствительных к уровню кислорода ферментов, пролил-гидроксилаз, как они выяснили чуть позже. Так включение гена эритропоэтина при помощи транскрипционного фактора HIF-1a регулируется зависимыми от кислорода процессами.

«Дедлайны ждать не будут»: что же дальше?

Несмотря на важность открытия, решение Нобелевского комитета стало неожиданным для научного сообщества и самих лауреатов. Ставшего пять лет назад сэром Питера Рэтклиффа новость застала врасплох — в наши дни врачам премию дают исключительно редко. Поэтому, хотя три года назад он вместе с Семендзой и Кейлином за свои исследования получил престижную медицинскую премию Ласкера, Нобелевку они не ожидали, и во время заветного звонка из Стокгольма Рэтклифф как ни в чем не бывало заполнял очередную заявку на грант (в этот раз — EU Synergy Grant). А после ошеломляющей новости сразу продолжил, сказав: «Дедлайны никого ждать не будут!»

«Когда я услышал анонс, я обрадовался, но не удивился. Механизм кислородной чувствительности, открытый лауреатами, поистине глобален, то есть почти все животные, кроме, может быть, губок, используют этот механизм во всех тканях. Практически нет биохимических или физиологических процессов, которые не регулировались бы, прямо или косвенно, белками HIF. Это неудивительно, поскольку кислород и его доступность является ключевым фактором, регулирующим жизнедеятельность аэробных организмов», — оценил работу коллег занимающийся смежной темой доктор биологических наук, профессор Университета Геттингена, профессор РАН, заведующий лабораториями в Институте биоорганической химии РАН и РНИМУ им. Пирогова Всеволод Белоусов.

По его словам, функционирование комплекса HIF-белков связано с длинным списком патологий, в том числе рака и воспалений.

«Раковые опухоли часто гипоксичны внутри, и, запуская фактор HIF, они инициируют проращивание кровеносных сосудов в опухоль. Соответственно, для таких опухолей ингибирование HIF является перспективной терапевтической стратегией. Что касается воспалений, то в ряде случаев гиперактивация HIF вызывает патологические повреждения тканей, то есть механизм защиты обращается против самого организма», — пояснил ученый.

Сейчас изучение белков HIF продвигается вперед очень стремительно. Как она сможет изменить нашу жизнь? В первую очередь, HIF может стать мишенью для новых лекарств, и, поскольку с момента открытия до вручения Нобелевской премии обычно проходит немалый срок, сейчас их уже пытаются разработать.

«Управление активностью этого пути — ключ к лечению многих заболеваний, прежде всего раковых. При этом механизм регуляции активности HIF не до конца изучен. Дело в том, что эти белки регулируются не только кислородом, и как именно это происходит, является предметом горячих дискуссий в научном сообществе. Кроме того, хороших ингибиторов HIF пока не существует, а они очень нужны, и их поиск продолжается», — резюмировал Белоусов.

Екатерина Мищенко

Источники

Метка для кислорода, кислород для метки
Индикатор (indicator.ru), 07/10/2019
Как клетка борется с гипоксией
Академгородок (academcity.org), 09/10/2019
Нобелевка идет в ЭПО
Российская академия наук (ras.ru), 08/10/2019

Похожие новости

  • 08/06/2017

    Объявлены лауреаты Госпремии 2016 года за выдающиеся достижения в области науки и технологий

    ​​Объявлены лауреаты Государственной премии Российской Федерации 2016 года за выдающиеся достижения в области науки и технологий. Указ об этом опубликован на официальном сайте Президента РФ. Госпремию вручат нефтяникам, врачам и астрофизикам​.
    2299
  • 08/02/2017

    Гений-генерация: молодые российские ученые получили премии в области науки и инноваций

    Названы имена молодых лауреатов премии президента РФ в области науки и инноваций за 2016 год. Бесспорно, что отмеченные премией работы наших молодых ученых соответствуют мировому уровню. А критерий для такой оценки один, общепринятый в научном сообществе: публикации в престижных научных журналах.
    1909
  • 07/02/2018

    Лауреаты Демидовской премии прочтут в Екатеринбурге лекции

    Экс-президент РАН Владимир Фортов, декан факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Владимир Скулачев и член комиссии правительства РФ по научно-инновационной политике и по вопросам агропромышленного и рыбохозяйственного комплекса Геннадий Романенко, ставшие лауреатами Демидовской премии 2017 года, проведут в Уральском федеральном университете лекции о современных исследованиях в области физики, биологии и сельского хозяйства.
    776
  • 09/11/2016

    Разработки Института здоровья СВФУ удостоены золотых медалей на международной выставке

    ​Пять разработок ученых научно-исследовательского института здоровья СВФУ с применением северных ягод и пантов оленя стали победителями международного форума-выставки РосБиоТех "Биоиндустрия. Зеленая экономика".
    1315
  • 12/02/2018

    Демидовскую премию за 2017 год вручили физику, биохимику и агроному

    Демидовскую премию за 2017 год вручили в пятницу на торжественной церемонии в резиденции губернатора Свердловской области в Екатеринбурге физику Владимиру Фортову, биохимику Владимиру Скулачеву и агроному Геннадию Романенко.
    804
  • 03/02/2017

    Академику Дмитрию Кнорре и профессору Сиднею Альтману присуждена Большая золотая медаль РАН имени М.В. Ломоносова 2016 года

    ​31 января 2017 года  Президиум РАН постановил присудить Большую золотую медаль Российской академии наук имени М.В. Ломоносова 2016 года академику РАН Дмитрию Георгиевичу Кнорре  ​и профессору Сиднею  Альтману.
    1780
  • 27/09/2017

    Аспирант АлтГУ стал лауреатом всероссийского конкурса молодых ученых

    Аспирант биологического факультета Алтайского государственного университета, сотрудник Российско-американского противоракового центра АлтГУ Степан Подлесных стал лауреатом конкурса молодых ученых, организованного в рамках всероссийского объединенного научного форума.
    1382
  • 15/11/2017

    Лауреаты Демидовской премии 2017 года

    ​14 ноября 2017 года в 15:00 в зале Президиума РАН состоялось традиционное чаепитие, посвященное презентации новых лауреатов Демидовской премии 2017 года, которое провел научный обозреватель Владимир Губарев.
    1516
  • 10/02/2017

    Виктор Тутельян получил первую ведомственную награду ФАНО России

    ​Руководитель Федерального агентства научных организаций Михаил Котюков вручил академику Виктору Тутельяну знак отличия "За заслуги в развитии науки". Глава ФАНО России отметил вклад ученого в мировую науку и обеспечение приоритета российских научных организаций в исследованиях и разработках.
    1844
  • 13/06/2016

    Алмазы в квартете: лауреаты Госпремии в области науки и технологий за 2015 год

    ​Без преувеличения можно сказать, что выбирая лауреатов, совет по присуждению премий попал в "десятку". Все четыре победителя - это элита не только российской, но и мировой науки. Говоря образно, их портфель полон публикаций в самых престижных научных журналах.
    1908