В последние годы в генетике сформировался новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, архитектура которой играет важную роль в реализации информации, заложенной в ДНК. Изучением и моделированием того, как молекула ДНК располагается внутри клеточного ядра и как это влияет на вероятность развития ряда наследственных заболеваний, занимаются сотрудники сектора геномных механизмов онтогенеза ФИЦ ИЦиГ СО РАН. Ряд результатов их работы был представлен на XII международной мультиконференции «Биоинформатика и системная биология» (BGRS/SB-2020). Подробности об этой работе в интервью с руководителем сектора, к.б.н. Вениамином Фишманом.

– Расскажите, в чем заключается цель проводимых Вашей группой исследований 3D-моделей генома человека?

– Когда в геноме возникает какая-то поломка, мутация, которая ведет к развитию патологии, возникает вопрос – по какому пути протекает этот процесс. Если мутация затрагивает какие-то кодирующие участки ДНК, отвечающие за синтез белка, то все, в принципе, очевидно: вот причина, а вот – ее следствие. Но когда мы имеем дело с какими-то крупными перестройками, которые не затронули белок-кодирующие гены, все становится намного сложнее. Потому что не ясно, если все белки остались те же самые, то что вызвало болезнь? Так родилась гипотеза, которая потом была подтверждена в ряде работ разных исследователей, что само изменение 3D-организации генома (то, как цепочка ДНК укладывается в ядре клетки) влияет на работу генов и количество того или иного белка, который синтезируется в клетке. Отсюда и вытекает наша цель – смоделировать, как уложен геном в известных случаях хромосомных перестроек и, следующий шаг, понять, как это влияет на работу генов и синтез белка.

– Как Вы строите эти модели?

– Есть два класса моделей. Физические модели удобны тем, что в них можно заложить какие-то биофизические параметры. Например, в такой модели ДНК может гнуться, протягиваться. Причем, все это обусловлено довольно простыми физическими законами, которые изучают в рамках школьной программы. Проблема в том, что есть очень много биофизических параметров, которые надо учитывать при создании модели: насколько легко изгибать ДНК, насколько сильно воздействие электростатического отталкивания и так далее. Но их очень сложно измерить, поскольку сама ДНК находится глубоко в ядре клетки, там все организовано не так, как мы можем воссоздать, условно говоря, «в пробирке». Поэтому физические модели замечательны с точки зрения понимания каких-то механизмов, но часто неприменимы для реальных задач, поскольку мы не можем создать полную картину для какого-то конкретного варианта мутаций, только описать общие принципы связи архитектуры генома и его работы.

– Есть какой-то выход?

– Конечно. В своей работе мы чаще используем второй тип моделей, построенных методом «черного ящика». В его основе лежит машинное обучение: мы измеряем в эксперименте те свойства ДНК, которые можем, и загружаем их в компьютер. А дальше машина сама находит взаимосвязи между известными нам параметрами и разными вариантами укладки ДНК, которых тоже известно немало. Конечно, мы не можем таким образом понять, как именно последовательности на разных участках генома связаны с физическими свойствами ДНК. Физики их тестируют, но у них в среднем на одну такую взаимосвязь уходит года три, а их существует множество. То есть, это работа на века, по крайней мере, при нынешних темпах развития науки. Поэтому пока мы просто ищем такие взаимосвязи, фиксируем результат, пусть даже не понимая до конца, почему он получился именно таким. И для этого метод «черного ящика» очень хорошо подходит, потому что он выдает очень точные ответы с точки зрения практики.

– То есть, Вы видите, что получилось, пусть не всегда понимая, почему именно так, а не иначе?

– Можно сказать и так, хотя есть и какие-то взаимосвязи, которые мы можем понять. Например, поменять одну букву в последовательности ДНК и посмотреть, как наш черный ящик в ответ изменит укладку. Да, полная цепочка событий нам по-прежнему неизвестна, но мы можем с уверенностью говорить, какие участки ДНК более важны, какие – менее в данном сценарии. А потом, рассмотрев биологические функции этих участков, сформулировать гипотезу о том, как они вовлечены в этот сценарий. И уже на основе этого – переходить к созданию физической модели. Но все же, мне кажется, основная прелесть моделей второго типа как раз в том, что они дают достаточно точный результат, даже когда мы не изучили сам механизм его получения.

– Вы сейчас говорите о прогнозе развития у человека какой-то конкретной наследственной патологии?

– Совершенно верно, но не только об этом. Есть еще одно направление, я называю его методическим. Мы говорим о довольно сложных вещах: 3D-укладка генома, белки садятся, ДНК гнется, все это имеет сложную систему связей. Но есть очень простой вывод, когда случается хромосомная перестройка, меняется укладка, и по этим изменениям можно предсказывать риск развития наследственного заболевания. Причем, это недавняя история, еще несколько лет назад никто не смотрел на организацию ДНК у таких людей, просто искали изменения в линейной последовательности. Теперь же, в силу прогресса способов исследования ДНК, подход вообще можно кардинально развернуть: предсказать эти линейные перестройки на основе информации о том, как ДНК уложена в ядре. Это, по сути, новый метод изучения наследственных заболеваний, который мы сейчас тоже развиваем. Конечно, мы не одни, и даже – не первые, такие идеи бродят года с 2012-го. Но, обычно, стараются предсказывать на основе укладки крупные перестройки, а мы разрабатываем метод, который, при определенных изменениях протокола, позволит посмотреть и на точечные полиморфизмы. А это совсем другой диагностический подход. Раньше совместить оба подхода в рамках одного метода никому особо не удавалось, изучали либо крупные перестройки, либо искали точечные мутации. Это проблема, потому что пациенту надо, по-хорошему, делать два дорогостоящих анализа. И часто, если во время первого анализа что-то находили, то второй просто не делали, а может, основная причина была как раз там. Если у нас получится совместить оба подхода в рамках одного анализа, это будет очень важно. Предварительные результаты, которые мы представили на конференции BGRS/SB-2020, внушают оптимизм.

– А с точки зрения пациента, какая от этого польза? Ведь если причина болезни в мутации ДНК, то современная медицина все равно не сможет ее вылечить.

– Для пациента есть два важных нюанса. Первый – дать родителям возможность понять, какой из вариантов генома приводит или может привести к появлению заболевания у их детей. Можно определит, от кого из родителей ребенку достался этот вариант. И если родители прибегнут к процедуре ЭКО, можно, используя наш метод, выбрать эмбрион без «плохой» мутации в геноме. Проще говоря, родить здорового ребенка. Второй нюанс относится к людям, которые уже родились с каким-то наследственным заболеванием. К сожалению, такие болезни пока не поддаются полноценному лечению, но, зная на раннем этапе о мутации, которая вызывает заболевание, в ряде случаев можно предложить стратегии его сдерживания, поддержания более комфортного уровня жизни. А там, где это пока невозможно, даже сам точный прогноз, как и в какие сроки все будет протекать – как мне кажется, нужная для родителей вещь. Потому что такое случается, и родителям важно понимать, что их ждет и что дальше делать.

Сергей Исаев

Похожие новости

  • 08/02/2016

    Сибирские ученые создадут поисковые системы с аналитическим функционалом

    ​Проникновением компьютерного анализа в галактики Интернета сегодня никого не удивишь. Любой поисковик быстро отыщет имя, отчество, место работы и ученую степень кандидата биологических наук Владимира Александровича Иванисенко, заведующего лабораторией ФИЦ "Институт цитологии и генетики СО РАН".
    2698
  • 25/10/2019

    Василий Ярных: благодаря РНФ наше направление науки развилось в России просто с нуля

    ​Недавно стало известно, что нейробиологи из Томска под руководством профессора Василия Ярных планируют использовать новый подход для исследования повреждений головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.
    1174
  • 04/10/2018

    Дела хозяйские

    Существует стереотип, что паразитарные заболевания – удел стран «третьего мира», сохранивших черты доиндустриальной эпохи. Но так ли это на самом деле? Насколько реальна угроза описторхоза для жителей вполне современных сибирских мегаполисов? И почему большое количество западных ученых занимаются исследованиями в области паразитологии.
    1054
  • 05/04/2017

    Что ген грядущий нам готовит?

    Основные черты и особенности человека формируются буквально с момента зачатия. Гены мамы и папы закладывают в нас множество информации, в том числе и возможную предрасположенность к тем или иным заболеваниям.
    1553
  • 06/06/2018

    Анна Стекленева: экологическое воспитание – труд относительно немногочисленных энтузиастов

    В новосибирском Академгородке работает масса уникальных научных групп и лабораторий. Причем не все из них заняты фундаментальными исследованиями, есть и те, что решают задачи вполне себе прикладного характера, но от того не теряющие своей актуальности.
    1042
  • 25/08/2016

    Новосибирские генетики создали маркер для обнаружения раковых клеток

    ​В Новосибирске научились определять среди клеток рака "ключевых убийц", виновных в возникновении опухолей. Однако без господдержки маркер не сможет послужить людям.Ученые всего мира ищут способ победить рак, пытаясь создать препарат, с помощью которого можно отслеживать и помечать опасные клетки.
    2608
  • 06/06/2016

    Юрий Литвинов: «звери готовы к встрече с человеком, внимание им не вредит»

    ​Зоолог Юрий Литвинов - о том, как помогают животным в зоопарках, где в Сибири не хватает заповедников и кого трудно приручить. Вмешательство человека в условия обитания диких животных приводит к изменениям поведения зверей, а некоторые виды, например, кошачьи, находятся под угрозой исчезновения.
    2422
  • 22/01/2018

    Ученые ИЦиГ СО РАН рассказали о депрессивном геноме

    Аcademcity.org уже рассказывал, что ученые Института цитологии и генетики СО РАН и Института клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН провели комплексное исследование влияния хронического социального стресса на организм.
    1476
  • 29/04/2020

    Беспокойная планета: мифы и реальность последствий хронической тревоги социума

    ​​Одним из следствий пандемии коронавируса и глобального экономического кризиса стал сильный социальный стресс, вызывающий состояние тревоги, который сегодня испытывает большая часть населения планеты.
    843
  • 15/11/2019

    Александр Чернявский: сильным и энергичным людям не всегда получается найти общий язык друг с другом

    ​АЛЕКСАНДР ЧЕРНЯВСКИЙ, хирург с 35-летним стажем, в этом году начал исполнять обязанности руководителя клиники Мешалкина. В интервью «Континенту Сибирь» он рассказал о том, как клиника сумела преодолеть проблемы, с которыми столкнулась в этом году, и как планирует работать дальше.
    766