Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича. Оказалось, что при этой болезни в тромбоцитах нарушается отношение объема клетки к площади её поверхности, что приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и запуску редкого механизма программированной гибели клетки — митохондриального некроза.

Работа была поддержана фондом «Врачи, инновации, наука – детям», Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ) и Российским научным фондом (РНФ). Результаты исследования опубликованы в журнале Haematologica.

Синдром Вискотта-Олдрича — редкое генетическое заболевание, которое встречается в 1-10 случаях на 1 миллион человек по всему миру. Чаще оно проявляется у мужчин, поскольку вызвано мутациями гена WAS, находящимся в X-хромосоме. Этот ген кодирует белок WASP, который присутствует во всех типах клеток крови и отвечает за регуляцию актинового цитоскелета. Кровяные тельца с нарушенной работой белка WASP хуже распознают внешние факторы. Лейкоциты с поломкой в WASP не способны формировать адекватный иммунный ответ, а тромбоциты развиваются некорректно и склонны преждевременно умирать.

Почему при синдроме Вискотта-Олдрича запускается каскад реакций, приводящих к гибели клетки, науке было неясно. Коллаборация российских ученых выяснила молекулярные механизмы, протекающие в нарушенных тромбоцитах. «В этой работе мы обнаружили механизм запрограммированной клеточной смерти тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича, наследственной болезни, при которой дети умирают от кровотечений,— рассказывает ведущий автор исследования, заведующий лабораторией клеточного гемостаза НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и профессор кафедры медицинской физики физического факультета МГУ Михаил Пантелеев. — Этот механизм связан с нарушением соотношения объема/поверхность тромбоцита, которое ведет к нарушению кальциевого гомеостаза и гибели по пути митохондриального некроза».

Ученые в реальном времени следили за уровнем ионов Ca2+ в цитоплазме нарушенных тромбоцитов, за электрическим потенциалом их мембраны и изменениями сигнальных молекул фосфатидилсерина на ней. В норме молекулы фосфатидилсерина располагаются на внутренней поверхности мембран, однако при запуске каскада реакций программируемой клеточной гибели они перемещаются на внешнюю. Оказалось, что уровень ионов кальция в поврежденных тромбоцитах в состоянии покоя значительно выше, чем у нормальных клеток, поляризация и реполяризация мембраны проходят значимо чаще, а их митохондрии чаще теряют мембранный потенциал вслед за экспозицией фосфатидилсерина после разрушения последней митохондрии.

F697551362c8fae90af69eb0a069696a7eb63123 
Микрофотографии тромбоцитов здоровых людей (А) и пациентов с синдромом Викскотта-Олдрича (В, С) в едином масштабе. Сканирующая электронная микроскопия

S. Obydennyi, E. Artemenko, A. Sveshnikova, Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets. Haematologica. 2019. doi:10.3324/haematol.2018.214460

Запуск механизма программируемой клеточной гибели в нарушенных клетках ученым удалось предотвратить путем удаления излишков ионов кальция из клеточного окружения и введения внутрь клетки блокаторов пор митохондриальной мембраны: циклоспорина А или квестоспонгина C. Введение тапсигаргина — вещества, которое не дает клетке откачивать ионы кальция во внутриклеточные депо из цитоплазмы, — наоборот, приводило к скорейшей гибели клетки. Функционирование тромбоцитов также зависело от числа митохондрий в них: чем их меньше, тем скорее запускались механизмы апоптоза.

На основе полученных данных ученые построили компьютерную модель. Модель показала, что «благополучие» тромбоцитов напрямую зависит от кальциевого гомеостаза: его нарушение приводит к экспонированию фосфатидилсерина на поверхность митохондриальной мембраны и гибели клетки по пути митохондриального некроза. Нарушение кальциевого гомеостаза, в свою очередь, происходит из-за нарушения соотношения площади поверхности к объему клетки. «Найденный механизм объясняет почему у детей с синдромом Вискотта-Олдрича мало тромбоцитов, что позволит предложить новые способы их лечения. Кроме того, эти данные проливают свет на механизмы клеточной смерти тромбоцитов даже в здоровых клетках, что пригодится при диагностике и лечении тромбозов и кровотечений»,— заключил Михаил Пантелеев.

Заняться изучением синдрома Вискотта-Олдрича ученым предложили специалисты из Центра детской гематологии имени Дмитрия Рогачева, где лечатся дети с этим заболеванием, и они же предоставили генетически подтвержденные образцы крови пациентов с этим заболеванием. Помимо исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова и НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в работе приняли участие сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН, МГТУ имени Н.Э. Баумана и МФТИ.

Похожие новости

  • 05/04/2017

    Байкальские водоросли вошли в крупнейшую коллекцию живых водорослей и в банк геномной ДНК

    ​Ученые из Института биологии внутренних вод имени И.Д. Папанина РАН совместно с коллегами из США создали одну из крупнейших коллекций разнообразных культур живых водорослей и банк геномной ДНК, содержащий более двух тысяч образцов, которые могут использоваться для поиска организмов, необходимых в биотехнологии и создании биотоплива.
    2585
  • 27/08/2018

    Ученые раскрыли механизм работы связанных с раком и аутизмом белков

    ​Ученые определили роль нового семейства белков, связанных с раком и аутизмом. Результаты работы опубликованы в высокорейтинговом журнале Molecular Cell. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ).
    591
  • 23/06/2018

    Российские ученые нашли вещество, ослабляющее защиту раковых клеток

    ​Российские молекулярные биологи открыли вещество, способное "отключать" белки, мешающие химиотерапии убивать раковые клетки, и успешно проверили его работу на культурах рака прямой кишки.
    1248
  • 17/01/2018

    Российским химикам удалось снизить порог обнаружения онкопрепаратов в опухолевых тканях

    Ученым удалось в 10 раз снизить порог обнаружения онкопрепаратов в раковых клетках. Работа выполнена в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. Применение этого открытия позволит анализировать воздействие лекарств на отдельные фрагменты опухоли и разрабатывать программы индивидуальной терапии для онкобольных.
    853
  • 14/12/2017

    Развитие регенеративной медицины получило мощный импульс

    Недавно в Московском университете им. М.В.Ломоносова проходил III Национальный конгресс по регенеративной медицине. Среди десятков интереснейших докладов особо выделялось выступление ученых из петербургского Института цитологии (ИНЦ РАН).
    1791
  • 09/04/2019

    Российские ученые уточнили, как космические лучи действуют на мозг

    ​Нейрофизиологи из МФТИ, НИИ Анохина и Курчатовского института проследили за действием нейтронов на мозг мышей и пришли к выводу, что они не ухудшают интеллектуальные способности грызунов, но подавляют формирование новых клеток в центре памяти.
    362
  • 30/09/2016

    Почему люди боятся ГМО? Мнение ученого

    Биотехнолог Константин Шестибратов из Института биоорганической химии РАН рассказал о том, почему люди панически боятся ГМО, как запрет ГМО повлияет на науку, как Китай борется с ГМО и транснациональными компаниями и поделился мыслями о том, как ГМО взаимодействует с природой.
    2371
  • 14/09/2018

    Ученые создали белки, свойства которых можно изменять светом

    ​Исследователи разработали флуоресцентные белки, свойствами которых можно управлять с помощью оранжевого и зеленого света. Эти белки помогут ученым исследовать процессы жизнедеятельности в живых клетках.
    494
  • 21/12/2018

    Нейрофизиологи показали, как депрессия меняет реакцию на стресс

    ​Ученые выяснили, что умеренный стресс, малозначимый для здорового человека, при депрессии вызывает более сильную и продолжительную реакцию. Полученные данные помогут понять механизм развития болезни и разработать новые методы диагностики.
    1045
  • 27/12/2017

    Исследователи реализуют проект, позволяющий исправлять мутации ДНК митохондрий

    ​В последнее время все чаще можно услышать о тяжелых наследственных заболеваниях митохондриальной этиологии. Эти недуги вызываются дефектами митохондрий, которые являются своеобразными "энергетическими станциями" клеток организма.
    1838