Сотрудники Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН в экспериментах на мышах показали, что препарат на основе химических производных глицирретовой кислоты, полученной из корня солодки, эффективно подавляет воспаление в тканях толстой кишки. Результаты работы опубликованы в Molecules

«Известно, что тритерпеноиды обладают мультитаргетностью, то есть способны взаимодействовать с множеством мишеней в клетках организма, благодаря чему имеют широкий спектр биологической активности (противовоспалительную, иммуномодулирующую, противоязвенную, противоопухолевую и другие). Задача медицинской химии — создать химические производные таких соединений, которые будут связываться лишь с мишенями, определяющими развитие патологических состояний, не взаимодействуя при этом с белками, необходимыми для нормальной жизнедеятельности клетки. В лаборатории фармакологически активных веществ НИОХ СО РАН ведутся работы по синтезу таких производных, а мы изучаем их биологическую активность и устанавливаем механизмы их действия», — рассказывает научный сотрудник лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН кандидат биологических наук Андрей Владимирович Марков

Полусинтетические тритерпеноиды, которые разрабатывают сибирские ученые, имеют в своей структуре определенные модификации, которые определяют их высокую биологическую активность. В предыдущих исследованиях производное под названием солоксолон метил (СМ) показало высокую эффективность на множестве моделей. Было установлено, что оно оказывает выраженное противоопухолевое действие — как на культурах клеток, так и в экспериментах на мышах, а также противовоспалительный эффект на модели пневмонии, вызванной вирусом гриппа. Соединение ингибировало проникновение вируса гриппа в клетку и блокировало развитие воспалительных изменений в тканях легких. 
 
Ученые решили дополнительно модифицировать его, увеличив в составе молекулы количество групп, определявших высокую биоактивность солоксолон метила. В результате получился препарат триоксолон метил (ТМ). На макрофагах удалось показать, что он имеет более явные, чем у предшественника, противовоспалительные свойства. После чего исследователи решили испытать его на мышах. Для эксперимента была выбрана сложная модель, имитирующая язвенный колит и болезнь Крона у человека — воспаление кишечника (колит), вызванное декстрансульфатом натрия. 
 
Солоксолон метил и триоксолон метил — это производные 18βН-глицирретовой кислоты, которая представляет собой полициклическое соединение, тритерпеноид, содержащийся в больших концентрациях в корне солодки. Поскольку исходного сырья в природе очень много, а выделение из него нужных компонентов достаточно просто, создание препаратов на основе природных тритерпеноидов является экономически выгодным направлением. 

 
«Для того чтобы вызвать колит, мы вводили мышам декстрансульфат натрия с питьевой водой в течение семи дней и одновременно лечили их как солоксолон метилом, так и триоксолон метилом. Лечение продолжалось также в течение трех дней после введения веществ, вызывающих заболевание. Всё это время животных взвешивали и наблюдали за их внешним видом и двигательной активностью,— говорит научный сотрудник лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН кандидат медицинских наук Александра Васильевна Сенькова. — На десятые сутки мы выводили мышей из эксперимента и смотрели, какие процессы происходили в тканях кишечника и в организме в целом. Затем было проведено гистологическое исследование тканей кишечника, которое показало: наше соединение блокирует развитие патологических процессов, вызванных предварительно введенным препаратом». 
 
Декстрансульфат натрия провоцирует не только воспаление слизистой оболочки кишечника, но и выраженное повреждение его эпителия, вплоть до формирования эрозий и язв. Триоксолон метил предотвратил развитие этих повреждений. 

«Мы видели выраженные эффекты нашего соединения, используя его в очень небольшой дозе, всего лишь пять миллиграмм на килограмм, и при этом не фиксировали выраженного токсического воздействия на органы и ткани, а также на организм животного в целом», — говорит Александра Сенькова. 
 
В третьем блоке работы ученые установили возможный механизм противовоспалительного действия триоксолон метила. С помощью биоинформатических подходов они определили потенциальные мастер-регуляторы, способные контролировать развитие колита. Затем, используя молекулярное моделирование, попытались понять, способен ли триоксолон метил напрямую взаимодействовать с этими белками. В результате был выявлен ряд мишеней тритерпеноида, блокирование которых может предотвратить или остановить развитие заболевания. В том числе белки Akt и STAT3, являющиеся известными мишенями для противораковой терапии. 
 
«В результате наших исследований был не только разработан новый противовоспалительный препарат, но и показана тесная взаимосвязь между воспалением и злокачественной трансформацией тканей, — отмечает Андрей Марков. — Мы начали изучать активность триоксолон метила на колите в том числе и потому, что при длительном течении эта болезнь приводит к формированию аденом, а в дальнейшем — и к развитию колит-ассоциированного рака. Каким образом наш препарат воздействует на процессы онкотрансформации, мы будем смотреть в дальнейших исследованиях. Некоторые данные об этом уже есть, но эксперименты нужно повторить, чтобы убедиться в наличии активности». 
 
Кроме того, с помощью биохимических и биофизических подходов необходимо доказать, что механизмы действия триоксолон метила, выявленные путем компьютерного моделирования, действительно реализуются в живых системах — на клетках и животных моделях. 
 
Работа выполнена в рамках молодежного гранта РНФ Президентской программы «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых». Недавно ученые получили продление этого гранта на следующие два года. 
 
Диана Хомякова 

На фото: ​слева сверху — структура триоксолон метила, слева снизу — график длины кишечника — чем он длиннее, тем лучше (при колите длина кишечника сокращается); справа сверху — генная ассоциативная сеть из потенциальных мишеней триоксолон метила (красные и синие круги) и генов, которые связаны с развитием колита (маленькие белые круги); справа снизу — одна из белковых мишеней триоксолон метила (видно, что и триоксолон метил (красная молекула), и солоксолон метил (синяя молекула) попадают при моделировании в сайт связывания известного ингибитора белка (желтая молекула)​ 
 
Фото предоставлено исследователями 

Источники

Тритерпеноиды оказались эффективны против колита у мышей
Наука в Сибири (sbras.info), 07/10/2020
Тритерпеноиды оказались эффективны против колита у мышей
Российский научный фонд (rscf.ru), 08/10/2020
Тритерпеноиды оказались эффективны против колита у мышей
Российский научный фонд (рнф.рф), 08/10/2020

Похожие новости

  • 16/01/2019

    Новосибирские ученые выявили механизмы сохранения структуры ДНК при оксидативном стрессе

    ​Ученые из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН выявили новые механизмы, благодаря которым ДНК сохраняет свою структуру при оксидативном стрессе. Эти знания представляют огромный фундаментальный интерес, а кроме того, могут быть использованы для создания лекарств против рака и других болезней.
    1339
  • 14/07/2020

    Сибирские ученые разрабатывают антираковые препараты нового поколения на основе альбумина

    ​Ученые из Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН в сотрудничестве с коллегами из ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН», Новосибирского института органической химии им. Н.
    1107
  • 30/04/2020

    Препарат на основе белка плазмы крови сделал МРТ безопаснее и точнее

    ​Российские химики разработали органический препарат, применяемый врачами перед сеансом магнитно-резонансной томографии с использованием контрастных веществ. Ученые модифицировали белок плазмы крови альбумин, внедрив в него молекулы нитроксильных радикалов.
    1233
  • 22/11/2017

    Юбилей академика Валентина Викторовича Власова

    Валентин Викторович Власов родился 22 ноября 1947 года в г. Новосибирске. В 1969 году окончил Факультет естественных наук (химическое отделение) Новосибирского государственного университета. Далее — в НИОХ СО АН СССР: аспирантура, младший, старший научный сотрудник, заведующий лабораторией нуклеиновых кислот, заместитель директора Института.
    2843
  • 28/01/2020

    «Открытую лабораторную» проведут в День российской науки

    ​8 февраля состоится четвертая по счету просветительская акция «Открытая лабораторная». Каждый желающий сможет проверить свою картину мира с точки зрения передовых естественно-научных знаний. Поучаствовать в «Лабе-2020» можно будет как офлайн, так и онлайн на сайте laba.
    1572
  • 18/10/2019

    L’OREAL — UNESCO: они этого достойны

    Три молодых исследовательницы из Новосибирска вошли в число десяти лауреаток конкурса «Для женщин в науке» L’OREAL — UNESCO 2019. Его цель — улучшение позиций женщин-ученых и признания их заслуг. Мы поговорили с победительницами об их работе и о препятствиях, которые им приходится преодолевать.
    1386
  • 02/09/2016

    Наночастицы: невидимые и влиятельные

    Прибор, сконструированный в Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского СО РАН, помогает обнаружить наночастицы за несколько минут.— Есть работы российских, украинских, английских и американских исследователей, которые показывают, что в городах с высоким содержанием наночастиц отмечается повышенный уровень заболеваемости сердечными, онкологическими и легочными заболеваниями, — подчеркивает старший научный сотрудник ИХКГ СО РАН кандидат химических наук Сергей Николаевич Дубцов.
    3227
  • 23/08/2018

    Разработка новосибирских ученых включена в «100 лучших изобретений России»

    ​Сотрудники Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН получили диплом от Федеральной службы по интеллектуальной собственности в номинации "100 лучших изобретений России-2017".
    974
  • 20/06/2018

    Возможные перспективы Академгородка 2.0

    ​Ведущие ученые СО РАН продолжили обсуждение проектов развития научной инфраструктуры Новосибирского научного центра. Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН выступил инициатором проекта «Сибирский центр малотоннажной химии».
    2047
  • 13/11/2016

    Разрабатываемые сибирскими учеными ингибиторы помогут в борьбе с онкологическими заболеваниями

    Российские ученые разрабатывают новые соединения, позволяющие повысить эффективность терапии онкологических заболеваний, в частности в борьбе с устойчивыми к лекарствам опухолями. Исследования поддержаны грантом РНФ и опубликованы в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry.
    1958