Чтобы подробнейшим образом рассмотреть мельчайшую структуру — например, кристалл изумруда, молекулу нового лекарства, частицу взрывчатого вещества или даже вирус гриппа, — и заснять происходящие внутри нее процессы, нужен источник специального синхротронного излучения (СИ). Современная наука без СИ — все равно что логистика без автомобилей, самолетов и поездов, СМИ без интернета, медицина без ультразвука, рентгена и томографа.
Синхротрон, позволяющий получить СИ, можно назвать поистине космической технологией, если попытаться разобраться в его устройстве. Он способен изменить качество жизни в целой стране, но лишь в случае, если та будет к этому готова: в лучах источника СИ можно увидеть насквозь, запечатлеть и изучить весь окружающий мир.

 
Строительство сибирского центра СИ, который позволит использовать эту технологию ученым в России, — Сибирского кольцевого источника фотонов (СКИФ) — входит в национальный проект "Наука".

 
Значение центра СИ для науки и перспективный эффект для промышленности настолько огромны, что их невозможно измерить в деньгах. Это одна из тех технологий, которые совершенно точно необходимы в будущем, но в отличие от большинства современных изобретений она не сможет окупиться немедленно. Поэтому подготовку инфраструктуры, ее развитие нужно проводить заранее.

Чтобы провести несколько минут в одном из крупных центров СИ, исследователи со всего мира подают туда заявки примерно за год и проходят жесткий конкурсный отбор: сочтут ли исследования перспективными и нужными представители центра? То, что раньше неделями делалось на лабораторном оборудовании методом проб и ошибок с не всегда достоверным результатом, здесь занимает секунды, а точность исследований не оставляет сомнений.
Источник СИ — это поток электронов, которые почти до световых скоростей разгоняет кольцевой ускоритель — и они по кругу летят внутри вакуумной камеры, направляемые мощными магнитами. Во время поворота, пролетая сквозь магнитное поле, электроны испускают коротковолновое излучение (синхротронное, оно же магнитнотормозное), которое и используют на станциях. В середине ХХ века эти потери энергии электронов в виде излучения были крайне вредными для физических экспериментов, главным в которых было поддержание максимально высокой энергии электронов. Физики пытались бороться с этими потерями, однако позднее оказалось, что паразитное излучение и есть наибольшая ценность для тех, кто может использовать его для изучения веществ, минералов, материалов и биологических объектов. Излучение в виде узкого луча рентгеновского диапазона позволяет увидеть атомную структуру веществ, минералов, материалов и изучить протекающие в них процессы в режиме реального времени. В зависимости от нужд потребителей луч можно направить горизонтально или вертикально, пропустить сквозь облако газа или камеру высокого давления. С каждым новым поколением источники становятся мощнее, а луч — пучок излучения — все более узким и ярким. Чтобы использовать источник СИ, в определенных точках кольца, внутри которого летят электроны в вакууме, строят несколько специализированных исследовательских станций под конкретные задачи. Поток частиц направляют в нужную сторону — на станцию — большими магнитами, иногда серией магнитов. Луч света летит сквозь магнитное поле, и часть излучения преломляется этими магнитами в нужную сторону. Около каждого магнита построена своя станция. На крупных источниках установлены десятки станций. На СКИФе их планируется сперва сделать шесть, а еще через несколько лет довести общее число до тридцати.

Член Европейской академии доктор химических наук Елена Болдырева — один из первых российских пользователей крупнейшего в Европе международного центра СИ — European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) в Гренобле (Франция). Там она регулярно работает вот уже 20 лет.

— Когда ESRF только начинал свою работу, туда приглашали бесплатно провести исследования тех ученых, чьи работы казались перспективными руководству станций, — рассказывает специалист. — Для этого у них существовали небольшие квоты, и они старались выбрать самые интересные работы, поскольку научные прорывы, сделанные на источниках СИ, — это огромный бонус для имиджа конкретного синхротронного центра. В 1999 году на Международном конгрессе кристаллографов в Глазго, куда меня пригласили с докладом, ко мне подошел руководитель одной из станций ЕSRF и предложил провести исследования. С тех пор мы десятки раз подавали заявки и регулярно выигрывали конкурсы на получение финансирования от ESRF, в том числе оплаты приезда на эксперимент трех участников. Помимо этого в наших российских проектах мы всегда закладываем средства, чтобы взять с собой хотя бы одного из талантливых студентов или аспирантов для обучения работе на СИ. Сотрудники ESRF шутят, что первый язык в их центре не английский, а русский, и это очень близко к правде, поскольку здесь можно встретить целую плеяду ученых — эмигрантов из РФ, которые часто приезжают работать из зарубежных лабораторий, а также множество российских специалистов, получивших гранты и выигравших заявки на свои исследования.

Лечение молекулами
В 2014 году Россия вошла в число стран, софинансирующих работу ESRF, так что попасть туда российским ученым стало несколько проще, но эти исследования и сегодня остаются доступными далеко не для всех. Если за рубежом без исследований на СИ не обходится большинство дипломных или научных работ, то в России это остается привилегией избранных. Научные советы синхротронных центров отбирают заявки пользователей, оценивая научную ценность их работ, а коммерческие клиенты центров СИ составляют, как правило, не больше 15% от общего числа. Поскольку исследования очень дорогие, чаще всего их заказывают крупные корпорации, например производители лекарств.

У каждого препарата ограниченный срок действия патента. За это время нужно либо успеть разработать новое эффективное соединение, либо изменить уже существующее так, чтобы его можно было запатентовать заново. Некоторые фирмы-гиганты буквально сидят на одной молекуле, которая кормит тысячи их сотрудников и лечит миллионы пациентов. Когда истекает срок патента (а это всего лишь 20 лет), компания остается без продукции, если у нее нет ничего нового в запасе. Но лечить можно и крошечной молекулой аспирина, и огромными молекулами генов. Главное — успевать следить за реакцией бактерий и вирусов в клетках человека.
Работы Елены Болдыревой на источниках СИ связаны с лекарственными формами — синтезом соединений "сухими" методами, управлением структурой твердых лекарственных веществ при их кристаллизации или воздействии высокого давления. Сегодня исследования лекарственных веществ под высоким давлением, конечно, широко распространены, однако в 1990-е годы, начинаясь под ее руководством, они были в новинку. Давление — один из способов управлять структурой, от которой при неизменном химическом составе зависят многие важные свойства препарата: скорость растворения, всасываемость. Повышение биодоступности позволяет уменьшить дозировку, то есть снизить и себестоимость лекарства, и его токсичность.

Фармацевтический рынок до сих пор помнит вопиющий случай, когда один из дорогих зарубежных препаратов для лечения ВИЧ через несколько лет успешного производства начал кристаллизоваться в виде стабильной нерастворимой формы, что сделало его бесполезным для пациентов. Восстановить производство активной формы, а с ней репутацию и доходность фирмы так и не удалось. В действительности такие истории происходят гораздо чаще, чем об этом узнает широкая общественность.

"Кино" про атомы в реальном времени

 
Изменить кристаллическую структуру лекарства бывает полезно даже тогда, когда оно устойчиво и нормально работает: например, чтобы на рынок под другим названием и с другим патентом вышел более дешевый и улучшенный аналог. Все чаще фармацевтические компании при выпуске нового лекарства заказывают университетам серию скрининговых исследований всех возможных форм, чтобы сразу запатентовать как можно больше вариантов лекарства и защититься от конкурентов.

 
Впрочем, изучать и изменять структуру материалов (а твердые лекарственные вещества с точки зрения химии те же материалы) нужно не только для фарминдустрии, но и, например, для строительства. Почему российские дороги превращаются в узкоколейки уже через год после ремонта? Если не брать в расчет проблему экономии материалов, то на этот вопрос может ответить источник СИ, который во всех подробностях покажет частицы цемента во время их измельчения, размешивания, схватывания. И кстати, поможет легально сэкономить материалы, улучшив технологию.

 
 
Одни станции позволяют проводить исследования катализаторов в режиме их реальной работы, другие помогают изучить минералы при очень высоких температурах и давлении, имитируя условия внутри планет, третьи оборудованы установками, которые в струе газа пропускают через луч рентгеновского излучения тысячи крохотных частиц, содержащих биомолекулы — белки, нуклеиновые кислоты, вирусы. Они, конечно, сгорают в этом луче, но для фиксации и расшифровки структуры образца по снимкам этого краткого мига достаточно, чтобы снять "кино" про атомы в реальном времени.

 
На четвертых станциях могут быть установлены взрывные камеры, чтобы изучать поведение и превращение частиц во время взрыва. Некоторые исследования требуют довольно стандартных условий просвечивания, поэтому для экономии времени и средств ученые не проводят их самостоятельно, а просто отсылают образцы по почте, и все работы производит обученный персонал станции.

 
Существуют станции, на которых можно не только сочетать много разных параметров, но и создать любые необходимые условия. Большая часть работ на станциях СИ — научные, и по ним необходимо в течение нескольких лет опубликовать результаты. Это обязательное условие работы на крупных станциях СИ.

 
Однако существуют и закрытые коммерческие исследования, которые в основном касаются создания новых и улучшения структуры существующих лекарств, а также разработки материалов, источников и аккумуляторов энергии, приспособлений для космических исследований. Такие работы проводятся платно. Научные же исследования на СИ чаще всего финансируются различными фондами за счет грантов и программ — как международных, так и национальных, — а потому бесплатны для самих исследователей.

 
В ожидании СКИФа
Источники СИ сегодня строят везде, планируют даже в Африке. Лучшие и мощнейшие расположены в крупных научных центрах Европы, Азии и США. Они были построены в рамках международных или национальных проектов. Во всем мире работает уже более полусотни источников СИ, во многих странах их по нескольку, например в Германии целых десять.

 
Первые российские исследования с использованием синхротронного излучения были начаты и на протяжении многих лет проводились в Новосибирске на базе Института ядерной физики (ИЯФ) СО АН СССР. Сюда приезжали работать и учиться не только со всей страны, но и из-за рубежа. Уже в 1990-е силами ИЯФ имени Г.И. Будкера СО РАН первый специализированный, то есть ориентированный на пользователей именно синхротронного излучения, источник ("Сибирь") был построен в Москве в Курчатовском институте. Позднее он был модифицирован до "Сибири-2" также силами новосибирского Института ядерной физики. Более современный источник — СКИФ, который относится к новейшему поколению 4+, — по решению президента РФ планируют построить к 2024 году. Ориентировочная стоимость проекта — 37,1 млрд рублей.

 
За полвека своего существования ИЯФ имени Будкера помог построить в мире не один ускоритель электронов и принимал участие в создании крупных центров СИ — надпись BINP (Budker Institute of Nuclear Physics) можно увидеть на установках и в Берлине, и в Токио, и в Гренобле. А для самого крупного в мире ускорителя, Большого адронного коллайдера в Швейцарии, ИЯФ построил оборудование на 200 млн франков — намного больше, чем любая другая организация — участница проекта. На этом фоне отсутствие в Новосибирске собственного полноценного центра СИ с хорошими параметрами трудно поддается объяснению.

 

Особенно этот проект ждут биологи — их образцы невозможно привезти из России за рубеж: в самолет с вирусами не пустят, пересылка по почте требует жесткого соблюдения условий хранения в жидком азоте, а с учетом таможенных проверок она займет так много времени, что весь наработанный материал будет испорчен. Бактерии, вирусы и прочий биологический материал готовят в непосредственной близости к станции, и он практически сразу попадает в лучи источника СИ, где сгорает за доли секунды, но не бесследно: у ученых остается исчерпывающее описание всего происходящего.

За многие десятилетия существования источников СИ биологи только начали подбираться к решению тех вопросов, которые до появления этого оборудования казались совершенно неразрешимыми. Научных групп по белковой кристаллографии в мире сотни, а известных белков — миллионы. Структура же распознана только у нескольких тысяч. А без знания структуры невозможно ни понять функцию белка и механизм его работы, ни подобрать лекарство к тяжелым заболеваниям. В России специализированных лабораторий по белковой кристаллографии нет по причине отсутствия собственного источника СИ с необходимой для биологов энергией пучка и оборудованной станцией для роста кристаллов.

Готовят биологические образцы долго и с переменным успехом, поскольку для исследования с помощью СИ биологу нужно вырастить из белка кристалл. Белковая кристаллография — самая передовая область, которая лучше всего исследуется именно на источниках СИ. За открытия, сделанные с их использованием, только в последнее десятилетие получено семь Нобелевских премий.

За эти годы центры СИ посчастливилось посетить немногим самым выдающимся российским биологам — все-таки зарубежные центры предпочитают обслуживать без ограничений свою науку, которая развивается в крупнейших университетах.

Ученые из холодильника
Сотрудница Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, аспирантка Новосибирского университета Анна Юдкина выиграла знаменитую стипендию Фулбрайта и почти год работала в Университете штата Нью-Йорк в Стоуни-Брук и Брукхейвенской национальной лаборатории в США на NSLS-II (National Synchrotron Light Source II) — источнике, построенном в 2014 году почти за 1 млрд долларов, одну из главных частей которого (бустерный накопитель электронов) изготовил все тот же новосибирский Институт ядерной физики.

— Для роста многих белковых кристаллов нужен холод, — рассказывает Анна Юдкина. — Если яичный белок начинает сворачиваться при 45–50 °C, то многим белкам из ДНК бактерий хватает и +15 °C, чтобы местами исказилась их структура. Вся мировая история белковой кристаллографии была сделана при классических +4 °C. В комнате для роста белковых кристаллов стабильно +4 °C, и ты весь такой в шапке и куртке занимаешься передовыми биологическими исследованиями! Именно так 20 лет назад проводил за рубежом исследования мой руководитель Дмитрий Олегович Жарков, когда еще не было роботов для кристаллизации. В телогрейке из Новосибирска и теплой шапке он вручную готовил сотни растворов и подбирал для них тысячи сочетаний по условиям получения кристаллов.

На американском NSLS-II биостанции роботизированы — то же планируется сделать и на СКИФе, так что биологам не придется часами находиться в холодильнике (специальном холодном помещении) и изготавливать солевые растворы ледяными пальцами. Тем более что смешать с высокой точностью сотни растворов с разными концентрациями разных солей и поместить их поочередно в разные условия для кристаллизации — очень трудоемкая задача. Здесь стоит отметить, что солевой раствор, в котором кристаллизуется белок, — далеко не всегда копеечный хлорид натрия. Некоторые соли дороже золота. Во многих растворах солей требуется добавление различных присадок, цены на которые часто оказываются вовсе не демократичными.

— Если вы хотите сделать женщине по-настоящему дорогой подарок, подарите ей не бриллиант, а белковый кристалл, — смеется руководитель отдела "Белковая фабрика" Центра нано-, био-, инфо-, когнитивных и социогуманитарных наук и технологий Курчатовского института Владимир Попов.

Но даже с помощью роботов достичь успеха не так просто. Белковая кристаллография — на редкость капризный вид исследований. Зачастую ученые даже не могут ответить, почему у них не вырос кристалл, а наработанный белок или выпал в нерастворимый осадок, или с ним и вовсе ничего не произошло. В этой области науки правит бал эксперимент, а значит, многое зависит от удачи: одни кристаллы вырастают за неделю, для вторых условия подбирают полгода, а третьим и двухлетнего гранта не хватает.

Бактериям мешают делать ремонт
За год работы в Брукхейвене Анне Юдкиной из 12 белков только два удалось кристаллизовать, а затем успешно исследовать с помощью СИ. Полученные российским ученым структуры имели нетипичное строение: фактически под руководством Дмитрия Жаркова она открыла новые виды этих белков, которые называются ДНК-гликозилазами.

Теперь мировая молекулярная биология знает структуру еще двух молекул, отвечающих за ремонт и стабильность ДНК, то есть тех, кто борется с постоянными поломками и мутациями, вовремя вырезая их и уничтожая. Вовремя — это мгновенно, пока повреждения ДНК не начали копироваться, образуя в организме опасные мутации. У человека таких ДНК-гликозилаз всего одиннадцать (из них структура расшифрована для девяти), а у излюбленного объекта всех биологов кишечной палочки Escherichia coli — восемь.

Ученые всего мира мечтают изучить механизм контроля стабильности человеческой ДНК и, если очень повезет, научиться хоть немного им управлять. А пока это никому не удалось, механизму репарации (восстановления) сейчас пытаются найти другое применение, например использовать его для борьбы с онкологическими заболеваниями и антибиотикоустойчивыми бактериями. Большая часть современных противоопухолевых средств повреждает ДНК опухолевых клеток. Подавляя попытки их восстановления, можно повысить чувствительность клеток к терапии. Такие лекарства сейчас уже применяются.

А вот с бактериями выходит интереснее. С тех пор как во время Второй мировой был изобретен и получил широкое применение первый антибиотик — пенициллин, — микробы начали с ним свою войну. Уже через несколько лет стало ясно, что действие пенициллина постепенно ослабевает, и разработчики бросились искать новые препараты. Но история повторялась: каждый новый антибиотик хорошо лечил лишь непродолжительное время. Бактерии учились сопротивляться действию антибиотиков и становились все выносливее.

Устойчивость бактерий к антибиотикам стремительно растет в последнее время. Главная причина этого в поведении пациентов, которые прерывают назначенный курс антибиотиков, как только чувствуют себя лучше. Выжившие в их организме бактерии уже умеют противостоять антибиотикам. Сегодня во многих антибиотиках есть добавки — соединения, которые мешают бактериям "выключать" антибиотики. Как недавно выяснилось, очень хороших результатов можно достичь, сочетая антибиотики с молекулами, подавляющими репарацию ДНК бактерий, — это вызывает у микроорганизмов дополнительный стресс, с которым они оказываются не в силах бороться. Наибольших успехов в этой области добились две научные группы из Массачусетского технологического института в США. Зная структуру белков, отвечающих за починку ДНК у бактерий, Дмитрий Жарков и Анна Юдкина надеются создать средства для подавления этого процесса, которые можно будет использовать в сочетании с антибиотиками и снизить таким образом устойчивость бактерий к лекарствам.

"Спасибо, у нас есть факс!"

Все построенные в мире источники СИ обладают разной мощностью и служат для немного разных целей. И для них нужны грамотные пользователи. Исключением не станет и источник СИ в Новосибирске, для которого нужны будут кадры.

Елена Болдырева, руководящая междисциплинарной магистерской программой, уже третий год занимается подготовкой кадров для работы на будущем источнике СИ в Новосибирске.

— Чтобы развивать в стране, допустим, автопром, мы должны обучить людей вождению, а в случае с СИ требуются еще и "пассажирские" навыки, поскольку пользователь СИ — это не совсем обычный "пассажир", он должен уметь работать на станции. Как водитель, взявший автомобиль напрокат, обязан безопасно его использовать и вернуть в сохранности. А еще пользователь СИ должен уметь правильно выбирать метод исследования и станцию: для вывоза картофеля с поля по грунтовой дороге никто не использует спортивный гоночный автомобиль.

Переход человечества на источники СИ — это такое же естественное развитие событий, как переход от писем в конвертах к электронным сообщениям, от бумажной периодики к интернет-СМИ, от стационарных телефонов к мобильным, от печатной машинки к компьютеру. И каждый раз инициаторы этих изменений слышат одни и те же реплики от консервативной части общества: "Зачем нам это надо, у нас и так все хорошо". Это может сегодня казаться смешным, но в 1991 году в ответ на предложение подключиться к интернету в офисах компаний отвечали: "Спасибо, у нас есть факс!"

Мария Роговая

Источники

СКИФ: зачем России нужен источник лучей, просвечивающих мир до атомов
Национальные проекты: будущее России (futurerussia.gov.ru), 11/10/2019

Похожие новости

  • 03/02/2018

    Ученые новосибирского Академгородка представили новейшие достижения СО РАН

    ​​Перед Днем российской науки-2018 три крупнейших института СО РАН – Институт ядерной физики им. Будкера, Институт химической биологии и фундаментальной медицины и Институт гидродинамики им. Лаврентьева  – открыли свои двери для посетителей.
    3521
  • 22/07/2020

    О визите министра науки и высшего образования РФ в новосибирский Академгородок

    В ходе своей поездки Валерий Николаевич Фальков ознакомился с разработками ведущих академических институтов Новосибирского научного центра, а также с ключевыми проектами программы «Академгородок 2.0». ИЯФ СО РАН  В Институте ядерной физики им.
    987
  • 05/06/2018

    Новосибирский синхротрон обрастает перспективной инфраструктурой

    ​Ученые рекомендуют сразу резервировать на площадке проекта места для исследовательских подразделений госкорпораций и ЦКП. - Мы активно ведем работу по четырем вероятным площадкам размещения синхротрона.
    924
  • 29/12/2018

    Провожая 2018-й: об интересных, ярких и значимых исследованиях сибирских ученых

    ​Специалисты из лаборатории биоинформатики Института вычислительных технологий СО РАН разработали программное обеспечение для создания моделей организма человека и его частей, например сердечно-сосудистой системы.
    2065
  • 15/02/2018

    Новосибирская область корректирует задачи: под долгосрочную стратегию развития региона подвели научную основу

    ​В Новосибирской области началась разработка новой редакции стратегии развития региона до 2030 года. Главный акцент - на расширение научной базы и внедрение новых технологий в различные сферы экономики.
    1576
  • 15/07/2020

    Представлены промежуточные итоги реализации дорожной карты ЦКП СКИФ

    ​​О выполнении дорожной карты Центра коллективного пользования «Сибирский кольцевой источник фотонов» (ЦКП СКИФ) на первое полугодие 2020 года рассказали директор ФИЦ «Институт катализа им. Г. К. Борескова СО РАН» академик Валерий Иванович Бухтияров, генеральный директор АО «Центральный проектно-технологический институт» Михаил Анатольевич Тарасов и мэр наукограда Кольцово Николай Григорьевич Красников.
    680
  • 06/04/2018

    Павел Логачев: «Как правило, мы специализируемся на том, что никто никогда не делал»

    ​Институт ядерной физики им. Г. И. Будкера СО РАН (ИЯФ СО РАН) можно считать не только крупнейшим академическим институтом страны и одним из ведущих мировых центров в области физики высоких энергий, но и одним из самых коммерчески эффективных институтов СО РАН.
    1433
  • 11/02/2020

    Миллиард рублей выделен на проектирование СКИФ в 2020 году

    ​О финансировании и сроках реализации проекта Центра коллективного пользования «Сибирский кольцевой источник фотонов» (ЦКП СКИФ) рассказал директор организации-застройщика — Института катализа им. Г. К.
    774
  • 21/01/2019

    «Сотканные» в НМИЦ им. академика Е.Н. Мешалкина тканеинженерные протезы меняют идеологию операций

    В школьные годы я зачитывалась книгой кардиохирурга Николая Амосова “Мысли и сердце”. Воображение легко рисовало бригаду врачей над неподвижным телом пациента со вскрытой грудной клеткой. Но в ближайшем будущем операции по имплантации, например, аортального клапана, пораженного стенозом, будут выглядеть совсем по-другому.
    1523
  • 20/05/2019

    Институт катализа СО РАН регистрирует права на участок для Центра «СКИФ»

    По завершении процедуры регистрации специалисты начнут проработку технических условий подключения к коммуникациям. Какими характеристиками будет обладать Центр «СКИФ» и о других проектах в разработке у института рассказал во время рабочей поездки делегации минпромторга Новосибирской области на предприятие директор ИЯФ Павел Логачев.
    650