Чтобы подробнейшим образом рассмотреть мельчайшую структуру — например, кристалл изумруда, молекулу нового лекарства, частицу взрывчатого вещества или даже вирус гриппа, — и заснять происходящие внутри нее процессы, нужен источник специального синхротронного излучения (СИ). Современная наука без СИ — все равно что логистика без автомобилей, самолетов и поездов, СМИ без интернета, медицина без ультразвука, рентгена и томографа.
Синхротрон, позволяющий получить СИ, можно назвать поистине космической технологией, если попытаться разобраться в его устройстве. Он способен изменить качество жизни в целой стране, но лишь в случае, если та будет к этому готова: в лучах источника СИ можно увидеть насквозь, запечатлеть и изучить весь окружающий мир.

 
Строительство сибирского центра СИ, который позволит использовать эту технологию ученым в России, — Сибирского кольцевого источника фотонов (СКИФ) — входит в национальный проект "Наука".

 
Значение центра СИ для науки и перспективный эффект для промышленности настолько огромны, что их невозможно измерить в деньгах. Это одна из тех технологий, которые совершенно точно необходимы в будущем, но в отличие от большинства современных изобретений она не сможет окупиться немедленно. Поэтому подготовку инфраструктуры, ее развитие нужно проводить заранее.

Чтобы провести несколько минут в одном из крупных центров СИ, исследователи со всего мира подают туда заявки примерно за год и проходят жесткий конкурсный отбор: сочтут ли исследования перспективными и нужными представители центра? То, что раньше неделями делалось на лабораторном оборудовании методом проб и ошибок с не всегда достоверным результатом, здесь занимает секунды, а точность исследований не оставляет сомнений.
Источник СИ — это поток электронов, которые почти до световых скоростей разгоняет кольцевой ускоритель — и они по кругу летят внутри вакуумной камеры, направляемые мощными магнитами. Во время поворота, пролетая сквозь магнитное поле, электроны испускают коротковолновое излучение (синхротронное, оно же магнитнотормозное), которое и используют на станциях. В середине ХХ века эти потери энергии электронов в виде излучения были крайне вредными для физических экспериментов, главным в которых было поддержание максимально высокой энергии электронов. Физики пытались бороться с этими потерями, однако позднее оказалось, что паразитное излучение и есть наибольшая ценность для тех, кто может использовать его для изучения веществ, минералов, материалов и биологических объектов. Излучение в виде узкого луча рентгеновского диапазона позволяет увидеть атомную структуру веществ, минералов, материалов и изучить протекающие в них процессы в режиме реального времени. В зависимости от нужд потребителей луч можно направить горизонтально или вертикально, пропустить сквозь облако газа или камеру высокого давления. С каждым новым поколением источники становятся мощнее, а луч — пучок излучения — все более узким и ярким. Чтобы использовать источник СИ, в определенных точках кольца, внутри которого летят электроны в вакууме, строят несколько специализированных исследовательских станций под конкретные задачи. Поток частиц направляют в нужную сторону — на станцию — большими магнитами, иногда серией магнитов. Луч света летит сквозь магнитное поле, и часть излучения преломляется этими магнитами в нужную сторону. Около каждого магнита построена своя станция. На крупных источниках установлены десятки станций. На СКИФе их планируется сперва сделать шесть, а еще через несколько лет довести общее число до тридцати.

Член Европейской академии доктор химических наук Елена Болдырева — один из первых российских пользователей крупнейшего в Европе международного центра СИ — European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) в Гренобле (Франция). Там она регулярно работает вот уже 20 лет.

— Когда ESRF только начинал свою работу, туда приглашали бесплатно провести исследования тех ученых, чьи работы казались перспективными руководству станций, — рассказывает специалист. — Для этого у них существовали небольшие квоты, и они старались выбрать самые интересные работы, поскольку научные прорывы, сделанные на источниках СИ, — это огромный бонус для имиджа конкретного синхротронного центра. В 1999 году на Международном конгрессе кристаллографов в Глазго, куда меня пригласили с докладом, ко мне подошел руководитель одной из станций ЕSRF и предложил провести исследования. С тех пор мы десятки раз подавали заявки и регулярно выигрывали конкурсы на получение финансирования от ESRF, в том числе оплаты приезда на эксперимент трех участников. Помимо этого в наших российских проектах мы всегда закладываем средства, чтобы взять с собой хотя бы одного из талантливых студентов или аспирантов для обучения работе на СИ. Сотрудники ESRF шутят, что первый язык в их центре не английский, а русский, и это очень близко к правде, поскольку здесь можно встретить целую плеяду ученых — эмигрантов из РФ, которые часто приезжают работать из зарубежных лабораторий, а также множество российских специалистов, получивших гранты и выигравших заявки на свои исследования.

Лечение молекулами
В 2014 году Россия вошла в число стран, софинансирующих работу ESRF, так что попасть туда российским ученым стало несколько проще, но эти исследования и сегодня остаются доступными далеко не для всех. Если за рубежом без исследований на СИ не обходится большинство дипломных или научных работ, то в России это остается привилегией избранных. Научные советы синхротронных центров отбирают заявки пользователей, оценивая научную ценность их работ, а коммерческие клиенты центров СИ составляют, как правило, не больше 15% от общего числа. Поскольку исследования очень дорогие, чаще всего их заказывают крупные корпорации, например производители лекарств.

У каждого препарата ограниченный срок действия патента. За это время нужно либо успеть разработать новое эффективное соединение, либо изменить уже существующее так, чтобы его можно было запатентовать заново. Некоторые фирмы-гиганты буквально сидят на одной молекуле, которая кормит тысячи их сотрудников и лечит миллионы пациентов. Когда истекает срок патента (а это всего лишь 20 лет), компания остается без продукции, если у нее нет ничего нового в запасе. Но лечить можно и крошечной молекулой аспирина, и огромными молекулами генов. Главное — успевать следить за реакцией бактерий и вирусов в клетках человека.
Работы Елены Болдыревой на источниках СИ связаны с лекарственными формами — синтезом соединений "сухими" методами, управлением структурой твердых лекарственных веществ при их кристаллизации или воздействии высокого давления. Сегодня исследования лекарственных веществ под высоким давлением, конечно, широко распространены, однако в 1990-е годы, начинаясь под ее руководством, они были в новинку. Давление — один из способов управлять структурой, от которой при неизменном химическом составе зависят многие важные свойства препарата: скорость растворения, всасываемость. Повышение биодоступности позволяет уменьшить дозировку, то есть снизить и себестоимость лекарства, и его токсичность.

Фармацевтический рынок до сих пор помнит вопиющий случай, когда один из дорогих зарубежных препаратов для лечения ВИЧ через несколько лет успешного производства начал кристаллизоваться в виде стабильной нерастворимой формы, что сделало его бесполезным для пациентов. Восстановить производство активной формы, а с ней репутацию и доходность фирмы так и не удалось. В действительности такие истории происходят гораздо чаще, чем об этом узнает широкая общественность.

"Кино" про атомы в реальном времени

 
Изменить кристаллическую структуру лекарства бывает полезно даже тогда, когда оно устойчиво и нормально работает: например, чтобы на рынок под другим названием и с другим патентом вышел более дешевый и улучшенный аналог. Все чаще фармацевтические компании при выпуске нового лекарства заказывают университетам серию скрининговых исследований всех возможных форм, чтобы сразу запатентовать как можно больше вариантов лекарства и защититься от конкурентов.

 
Впрочем, изучать и изменять структуру материалов (а твердые лекарственные вещества с точки зрения химии те же материалы) нужно не только для фарминдустрии, но и, например, для строительства. Почему российские дороги превращаются в узкоколейки уже через год после ремонта? Если не брать в расчет проблему экономии материалов, то на этот вопрос может ответить источник СИ, который во всех подробностях покажет частицы цемента во время их измельчения, размешивания, схватывания. И кстати, поможет легально сэкономить материалы, улучшив технологию.

 
 
Одни станции позволяют проводить исследования катализаторов в режиме их реальной работы, другие помогают изучить минералы при очень высоких температурах и давлении, имитируя условия внутри планет, третьи оборудованы установками, которые в струе газа пропускают через луч рентгеновского излучения тысячи крохотных частиц, содержащих биомолекулы — белки, нуклеиновые кислоты, вирусы. Они, конечно, сгорают в этом луче, но для фиксации и расшифровки структуры образца по снимкам этого краткого мига достаточно, чтобы снять "кино" про атомы в реальном времени.

 
На четвертых станциях могут быть установлены взрывные камеры, чтобы изучать поведение и превращение частиц во время взрыва. Некоторые исследования требуют довольно стандартных условий просвечивания, поэтому для экономии времени и средств ученые не проводят их самостоятельно, а просто отсылают образцы по почте, и все работы производит обученный персонал станции.

 
Существуют станции, на которых можно не только сочетать много разных параметров, но и создать любые необходимые условия. Большая часть работ на станциях СИ — научные, и по ним необходимо в течение нескольких лет опубликовать результаты. Это обязательное условие работы на крупных станциях СИ.

 
Однако существуют и закрытые коммерческие исследования, которые в основном касаются создания новых и улучшения структуры существующих лекарств, а также разработки материалов, источников и аккумуляторов энергии, приспособлений для космических исследований. Такие работы проводятся платно. Научные же исследования на СИ чаще всего финансируются различными фондами за счет грантов и программ — как международных, так и национальных, — а потому бесплатны для самих исследователей.

 
В ожидании СКИФа
Источники СИ сегодня строят везде, планируют даже в Африке. Лучшие и мощнейшие расположены в крупных научных центрах Европы, Азии и США. Они были построены в рамках международных или национальных проектов. Во всем мире работает уже более полусотни источников СИ, во многих странах их по нескольку, например в Германии целых десять.

 
Первые российские исследования с использованием синхротронного излучения были начаты и на протяжении многих лет проводились в Новосибирске на базе Института ядерной физики (ИЯФ) СО АН СССР. Сюда приезжали работать и учиться не только со всей страны, но и из-за рубежа. Уже в 1990-е силами ИЯФ имени Г.И. Будкера СО РАН первый специализированный, то есть ориентированный на пользователей именно синхротронного излучения, источник ("Сибирь") был построен в Москве в Курчатовском институте. Позднее он был модифицирован до "Сибири-2" также силами новосибирского Института ядерной физики. Более современный источник — СКИФ, который относится к новейшему поколению 4+, — по решению президента РФ планируют построить к 2024 году. Ориентировочная стоимость проекта — 37,1 млрд рублей.

 
За полвека своего существования ИЯФ имени Будкера помог построить в мире не один ускоритель электронов и принимал участие в создании крупных центров СИ — надпись BINP (Budker Institute of Nuclear Physics) можно увидеть на установках и в Берлине, и в Токио, и в Гренобле. А для самого крупного в мире ускорителя, Большого адронного коллайдера в Швейцарии, ИЯФ построил оборудование на 200 млн франков — намного больше, чем любая другая организация — участница проекта. На этом фоне отсутствие в Новосибирске собственного полноценного центра СИ с хорошими параметрами трудно поддается объяснению.

 

Особенно этот проект ждут биологи — их образцы невозможно привезти из России за рубеж: в самолет с вирусами не пустят, пересылка по почте требует жесткого соблюдения условий хранения в жидком азоте, а с учетом таможенных проверок она займет так много времени, что весь наработанный материал будет испорчен. Бактерии, вирусы и прочий биологический материал готовят в непосредственной близости к станции, и он практически сразу попадает в лучи источника СИ, где сгорает за доли секунды, но не бесследно: у ученых остается исчерпывающее описание всего происходящего.

За многие десятилетия существования источников СИ биологи только начали подбираться к решению тех вопросов, которые до появления этого оборудования казались совершенно неразрешимыми. Научных групп по белковой кристаллографии в мире сотни, а известных белков — миллионы. Структура же распознана только у нескольких тысяч. А без знания структуры невозможно ни понять функцию белка и механизм его работы, ни подобрать лекарство к тяжелым заболеваниям. В России специализированных лабораторий по белковой кристаллографии нет по причине отсутствия собственного источника СИ с необходимой для биологов энергией пучка и оборудованной станцией для роста кристаллов.

Готовят биологические образцы долго и с переменным успехом, поскольку для исследования с помощью СИ биологу нужно вырастить из белка кристалл. Белковая кристаллография — самая передовая область, которая лучше всего исследуется именно на источниках СИ. За открытия, сделанные с их использованием, только в последнее десятилетие получено семь Нобелевских премий.

За эти годы центры СИ посчастливилось посетить немногим самым выдающимся российским биологам — все-таки зарубежные центры предпочитают обслуживать без ограничений свою науку, которая развивается в крупнейших университетах.

Ученые из холодильника
Сотрудница Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, аспирантка Новосибирского университета Анна Юдкина выиграла знаменитую стипендию Фулбрайта и почти год работала в Университете штата Нью-Йорк в Стоуни-Брук и Брукхейвенской национальной лаборатории в США на NSLS-II (National Synchrotron Light Source II) — источнике, построенном в 2014 году почти за 1 млрд долларов, одну из главных частей которого (бустерный накопитель электронов) изготовил все тот же новосибирский Институт ядерной физики.

— Для роста многих белковых кристаллов нужен холод, — рассказывает Анна Юдкина. — Если яичный белок начинает сворачиваться при 45–50 °C, то многим белкам из ДНК бактерий хватает и +15 °C, чтобы местами исказилась их структура. Вся мировая история белковой кристаллографии была сделана при классических +4 °C. В комнате для роста белковых кристаллов стабильно +4 °C, и ты весь такой в шапке и куртке занимаешься передовыми биологическими исследованиями! Именно так 20 лет назад проводил за рубежом исследования мой руководитель Дмитрий Олегович Жарков, когда еще не было роботов для кристаллизации. В телогрейке из Новосибирска и теплой шапке он вручную готовил сотни растворов и подбирал для них тысячи сочетаний по условиям получения кристаллов.

На американском NSLS-II биостанции роботизированы — то же планируется сделать и на СКИФе, так что биологам не придется часами находиться в холодильнике (специальном холодном помещении) и изготавливать солевые растворы ледяными пальцами. Тем более что смешать с высокой точностью сотни растворов с разными концентрациями разных солей и поместить их поочередно в разные условия для кристаллизации — очень трудоемкая задача. Здесь стоит отметить, что солевой раствор, в котором кристаллизуется белок, — далеко не всегда копеечный хлорид натрия. Некоторые соли дороже золота. Во многих растворах солей требуется добавление различных присадок, цены на которые часто оказываются вовсе не демократичными.

— Если вы хотите сделать женщине по-настоящему дорогой подарок, подарите ей не бриллиант, а белковый кристалл, — смеется руководитель отдела "Белковая фабрика" Центра нано-, био-, инфо-, когнитивных и социогуманитарных наук и технологий Курчатовского института Владимир Попов.

Но даже с помощью роботов достичь успеха не так просто. Белковая кристаллография — на редкость капризный вид исследований. Зачастую ученые даже не могут ответить, почему у них не вырос кристалл, а наработанный белок или выпал в нерастворимый осадок, или с ним и вовсе ничего не произошло. В этой области науки правит бал эксперимент, а значит, многое зависит от удачи: одни кристаллы вырастают за неделю, для вторых условия подбирают полгода, а третьим и двухлетнего гранта не хватает.

Бактериям мешают делать ремонт
За год работы в Брукхейвене Анне Юдкиной из 12 белков только два удалось кристаллизовать, а затем успешно исследовать с помощью СИ. Полученные российским ученым структуры имели нетипичное строение: фактически под руководством Дмитрия Жаркова она открыла новые виды этих белков, которые называются ДНК-гликозилазами.

Теперь мировая молекулярная биология знает структуру еще двух молекул, отвечающих за ремонт и стабильность ДНК, то есть тех, кто борется с постоянными поломками и мутациями, вовремя вырезая их и уничтожая. Вовремя — это мгновенно, пока повреждения ДНК не начали копироваться, образуя в организме опасные мутации. У человека таких ДНК-гликозилаз всего одиннадцать (из них структура расшифрована для девяти), а у излюбленного объекта всех биологов кишечной палочки Escherichia coli — восемь.

Ученые всего мира мечтают изучить механизм контроля стабильности человеческой ДНК и, если очень повезет, научиться хоть немного им управлять. А пока это никому не удалось, механизму репарации (восстановления) сейчас пытаются найти другое применение, например использовать его для борьбы с онкологическими заболеваниями и антибиотикоустойчивыми бактериями. Большая часть современных противоопухолевых средств повреждает ДНК опухолевых клеток. Подавляя попытки их восстановления, можно повысить чувствительность клеток к терапии. Такие лекарства сейчас уже применяются.

А вот с бактериями выходит интереснее. С тех пор как во время Второй мировой был изобретен и получил широкое применение первый антибиотик — пенициллин, — микробы начали с ним свою войну. Уже через несколько лет стало ясно, что действие пенициллина постепенно ослабевает, и разработчики бросились искать новые препараты. Но история повторялась: каждый новый антибиотик хорошо лечил лишь непродолжительное время. Бактерии учились сопротивляться действию антибиотиков и становились все выносливее.

Устойчивость бактерий к антибиотикам стремительно растет в последнее время. Главная причина этого в поведении пациентов, которые прерывают назначенный курс антибиотиков, как только чувствуют себя лучше. Выжившие в их организме бактерии уже умеют противостоять антибиотикам. Сегодня во многих антибиотиках есть добавки — соединения, которые мешают бактериям "выключать" антибиотики. Как недавно выяснилось, очень хороших результатов можно достичь, сочетая антибиотики с молекулами, подавляющими репарацию ДНК бактерий, — это вызывает у микроорганизмов дополнительный стресс, с которым они оказываются не в силах бороться. Наибольших успехов в этой области добились две научные группы из Массачусетского технологического института в США. Зная структуру белков, отвечающих за починку ДНК у бактерий, Дмитрий Жарков и Анна Юдкина надеются создать средства для подавления этого процесса, которые можно будет использовать в сочетании с антибиотиками и снизить таким образом устойчивость бактерий к лекарствам.

"Спасибо, у нас есть факс!"

Все построенные в мире источники СИ обладают разной мощностью и служат для немного разных целей. И для них нужны грамотные пользователи. Исключением не станет и источник СИ в Новосибирске, для которого нужны будут кадры.

Елена Болдырева, руководящая междисциплинарной магистерской программой, уже третий год занимается подготовкой кадров для работы на будущем источнике СИ в Новосибирске.

— Чтобы развивать в стране, допустим, автопром, мы должны обучить людей вождению, а в случае с СИ требуются еще и "пассажирские" навыки, поскольку пользователь СИ — это не совсем обычный "пассажир", он должен уметь работать на станции. Как водитель, взявший автомобиль напрокат, обязан безопасно его использовать и вернуть в сохранности. А еще пользователь СИ должен уметь правильно выбирать метод исследования и станцию: для вывоза картофеля с поля по грунтовой дороге никто не использует спортивный гоночный автомобиль.

Переход человечества на источники СИ — это такое же естественное развитие событий, как переход от писем в конвертах к электронным сообщениям, от бумажной периодики к интернет-СМИ, от стационарных телефонов к мобильным, от печатной машинки к компьютеру. И каждый раз инициаторы этих изменений слышат одни и те же реплики от консервативной части общества: "Зачем нам это надо, у нас и так все хорошо". Это может сегодня казаться смешным, но в 1991 году в ответ на предложение подключиться к интернету в офисах компаний отвечали: "Спасибо, у нас есть факс!"

Мария Роговая

Источники

СКИФ: зачем России нужен источник лучей, просвечивающих мир до атомов
Национальные проекты: будущее России (futurerussia.gov.ru), 11/10/2019

Похожие новости

  • 03/02/2018

    Ученые новосибирского Академгородка представили новейшие достижения СО РАН

    ​​Перед Днем российской науки-2018 три крупнейших института СО РАН – Институт ядерной физики им. Будкера, Институт химической биологии и фундаментальной медицины и Институт гидродинамики им. Лаврентьева  – открыли свои двери для посетителей.
    2452
  • 21/01/2019

    «Сотканные» в НМИЦ им. академика Е.Н. Мешалкина тканеинженерные протезы меняют идеологию операций

    В школьные годы я зачитывалась книгой кардиохирурга Николая Амосова “Мысли и сердце”. Воображение легко рисовало бригаду врачей над неподвижным телом пациента со вскрытой грудной клеткой. Но в ближайшем будущем операции по имплантации, например, аортального клапана, пораженного стенозом, будут выглядеть совсем по-другому.
    1030
  • 05/06/2018

    Новосибирский синхротрон обрастает перспективной инфраструктурой

    ​Ученые рекомендуют сразу резервировать на площадке проекта места для исследовательских подразделений госкорпораций и ЦКП. - Мы активно ведем работу по четырем вероятным площадкам размещения синхротрона.
    658
  • 15/02/2018

    Новосибирская область корректирует задачи: под долгосрочную стратегию развития региона подвели научную основу

    ​В Новосибирской области началась разработка новой редакции стратегии развития региона до 2030 года. Главный акцент - на расширение научной базы и внедрение новых технологий в различные сферы экономики.
    1168
  • 29/12/2018

    Провожая 2018-й: об интересных, ярких и значимых исследованиях сибирских ученых

    ​Специалисты из лаборатории биоинформатики Института вычислительных технологий СО РАН разработали программное обеспечение для создания моделей организма человека и его частей, например сердечно-сосудистой системы.
    1486
  • 06/04/2018

    Павел Логачев: «Как правило, мы специализируемся на том, что никто никогда не делал»

    ​Институт ядерной физики им. Г. И. Будкера СО РАН (ИЯФ СО РАН) можно считать не только крупнейшим академическим институтом страны и одним из ведущих мировых центров в области физики высоких энергий, но и одним из самых коммерчески эффективных институтов СО РАН.
    986
  • 05/06/2016

    Спечь или взорвать?: разработки ученых Института гидродинамики им. М.А. Лаврентьева СО РАН

    ​​Шарики вместо метеоритов, танки из военного училища и шедевр японского приборостроения для «выпечки» новых материалов. О том, как ученые Института гидродинамики им. М.А. Лаврентьева СО РАН создают новые материалы для авиации, космоса и повседневной жизни.
    4000
  • 28/02/2019

    СКИФ обретает очертания

    В Новосибирске полным ходом идет проектирование уникального синхротрона четвертого поколения, который должны построить в рамках реализации проекта «Академгородок 2.0» к 2024 году. Ученые разработали эскиз первых шести пользовательских станций СКИФаНапомним, центр коллективного пользования СКИФ будет включать в себя, помимо собственно источника фотонов, пользовательское оборудование экспериментальных станций и лабораторного комплекса.
    545
  • 20/05/2019

    Институт катализа СО РАН регистрирует права на участок для Центра «СКИФ»

    По завершении процедуры регистрации специалисты начнут проработку технических условий подключения к коммуникациям. Какими характеристиками будет обладать Центр «СКИФ» и о других проектах в разработке у института рассказал во время рабочей поездки делегации минпромторга Новосибирской области на предприятие директор ИЯФ Павел Логачев.
    399
  • 31/10/2019

    Российские физики «просветили» перспективный материал для атомной промышленности

    ​Технологии долговременного хранения отходов ядерного топлива и многие другие задачи промышленности, ядерной медицины, сегодня требуют разработки и создания новых функциональных материалов. Перспективными являются наноуглеродные структуры (фуллерены, углеродные нанотрубки и другие формы углерода).
    224