Истинная персонализированная медицина должна базироваться на виртуальном пациенте - цифровом двойнике реального. Этот виртуальный пациент в идеале формируется и накапливается в течение всей жизни реального - он результат его взаимодействия с системой здравоохранения.

Виртуальный пациент - очень сложная задача, в мире ее еще никто не решил. Мы попытались решить ее на примере лечения артериальной гипертонии - сложного мультифакторного заболевания, для лечения которого используются разные классы лекарственных препаратов, и часто врач пробует несколько схем лечения, чтобы найти оптимальный вариант для конкретного пациента.

Перед нами стояло четыре основные задачи:
1) построить детальную цифровую модель биохимии и физиологии человека с достаточной для гипертонической болезни детализацией. Мы полагаем, что пока нереально построить виртуального пациента на все случаи жизни. Поэтому наш подход - создать набор основных блоков, а уже из них собирать модель под заданного пациента и болезнь (как из блоков конструктора "Лего"). Каждый блок может состоять из множества вложенных в него блоков. На самом нижнем уровне компоненты блоков - биохимические реакции и дифференциальные или алгебраические уравнения, описывающие изменения физиологических параметров;

2) сделать персонализацию модели - такая модель содержит сотни параметров. В общей модели они берутся для некоторого усредненного человека. Если посмотреть историю болезни пациента, то из нее нельзя извлечь данные даже для 10% параметров модели. Для решения этой проблемы мы совместили два подхода.

Первый. Для многих физиологических параметров известны их зависимости от роста, веса, пола и возраста пациента. Из данных о пациенте мы можем их рассчитать. Теперь параметры модели уже ближе к реальному пациенту, но по-прежнему многие из них остаются усредненными, а некоторые у реального пациента существенно отличаются.

Чтобы выйти из этой ситуации, использовался второй подход: строилось множество виртуальных пациентов (от 2 тыс. до 10 тыс.), клинически наблюдаемые параметры у этих моделей соответствуют данным конкретного пациента, а неизвестные могут существенно различаться.

Следом проводится "лечение" созданной "популяции", то есть моделируется воздействие разных лекарственных препаратов на них (алискирена, лозартана, амлодипина, эналаприла, бисопролола и др.). Каждый виртуальный пациент реагирует на "лечение" по-своему, не для всех оно будет эффективно. Это позволяет выделить группы виртуальных пациентов со схожей реакцией на лекарственный препарат и определить, какие именно параметры определяют разделение на эти группы. Такой анализ может позволить понять, какие еще исследования нужно провести для данного пациента, чтобы отнести его к одной из групп и назначить ему эффективное лечение;

3) создать для каждого лекарства две модели:

фармакокинетическую: как лекарство (и его производные) поступает, распределяется по организму и выводится из него;
фармакодинамическую: как лекарство воздействует на организм.

Основой для построения таких моделей служат данные клинических испытаний лекарств. Однако для построения модели нужен детальный молекулярно-биологический механизм действия лекарства и константы биохимических реакций, а также исходные персональные данные всех пациентов, прошедших лечение, а не усредненные по группе значения. Но поскольку такие данные недоступны, опять приходится определять параметры модели на основе "популяции" виртуальных пациентов, чтобы их усредненные параметры соответствовали исходной выборке, а результат "лечения" соответствовал данным клинических испытаний;

4) зафиксировать данные пациентов. Выше мы обсуждали, что данных о реальном пациенте недостаточно, чтобы построить его цифрового двойника.

Но есть и другие сложности.

Первая. Истории болезней пациентов ведутся в электронном виде, они недостаточно формализованы, чтобы их можно было использовать напрямую для модели. Требуется предварительная подготовка этих данных квалифицированным специалистом-медиком.

Вторая. Идеальная и самая простая для моделирования - ситуация, когда в клинику пришел больной, которого до этого не лечили, и для него провели детальное обследование, после этого назначили лечение и через некоторое время вновь провели детальное обследование, чтобы оценить эффективность лечения. Поэтому для нашей работы мы отбирали тех пациентов, которые наиболее полно соответствовали этим требованиям.

Практическим результатом работы стала компьютерная программа для оптимизации лечения гипертонии. Программа работает так: в нее вводятся имеющиеся данные пациента, после чего она создает множество виртуальных пациентов, для которых предсказывает наиболее вероятный эффект их лечения разными лекарствами, и предлагает дополнительные исследования, которые следует провести, чтобы сделать более точный выбор. Однако для внедрения этой программы в медицинскую практику нужно пройти еще большой путь, в частности, испытать ее на большом количестве пациентов и провести ее сертификацию.

Тем не менее предложенная технология построения виртуального пациента - широкий шаг вперед, к построению настоящего цифрового двойника реального пациента. Дальнейшее развитие этой технологии позволит прогнозировать действие и эффективность различных схем лекарственного лечения многих болезней человека, что открывает новые возможности для персонализированной медицины.

Работа поддержана грантом РФФИ 16-01-00779.

Что такое персонализированная медицина

Это новое направление в здравоохранении. Цель персонализированной медицины состоит в том, чтобы найти подходящий лекарственный препарат для конкретного больного и в некоторых случаях даже разработать схему лечения пациента в соответствии с его индивидуальными данными. Необходимость этого обусловлена тем, что традиционные, создаваемые для лечения конкретного заболевания лекарственные препараты, оказываются неэффективными для 30–60% пациентов наряду с высокой частотой возникновения побочных эффектов.

Инженер в биологии

Если сравнить самые сложные биологические модели, то они очень редко содержат более тысячи компонентов, в то время как инженерные модели, например модель современного процессора, содержат более миллиарда компонентов. Почему инженеры могут создавать такие сложные модели, а биологи нет? Основных причин три:

1) для этого нужна формализация предметной области. Все знают, как выглядят электрические схемы — есть правила и стандарт. Каждый специалист может прочитать и понять такую схему. Только в начале 2000-х подобные стандарты (SBML и SBGN) были приняты у биологов. Юрий Лазебник очень хорошо описал эту проблему в статье «Может ли биолог починить радио, или Что я понял, изучая апоптоз»;

2) нужно соответствующее специализированное программное обеспечение. Чем сложнее модели, тем сложнее и программное обеспечение, его разработка занимает сотни человеко-лет;

3) инженерные модели созданы человеком — одному человеку гораздо легче понять то, что создано другим человеком,— в них используется человеческая логика. Биологические системы созданы природой, и их логику мы не до конца понимаем.

Поэтому для построения сложных биологических моделей нужно использовать инженерный подход — что мы и сделали. Для построения биологических моделей мы разработали соответствующее программное обеспечение — программный комплекс BioUML (Biological Universal Modelling Language). На его разработку ушло более 100 человеко-лет, разработка была начата в 2002 году. Сейчас, на наш взгляд, это наиболее мощная платформа для модульного моделирования биологических систем в мире. Пользователь может установить BioUML как на своем компьютере, так и использовать его облачную веб-версию (рисунок 3). В последнем случае несколько пользователей могут одновременно работать над одной моделью подобно редактированию документов в Google.


Федор Колпаков, кандидат биологических наук, Илья Киселев, кандидат физико-математических наук, Лаборатория биоинформатики, Институт вычислительных технологий СО РАН, г. Новосибирск

Источники

Виртуальный пациент
Коммерсантъ (kommersant.ru/nauka), 26/02/2019

Похожие новости

  • 26/08/2016

    Ученые СО РАН отвечают на вопросы о безопасности питания

    ​Какие вопросы безопасности питания на сегодняшний день наиболее актуальны? Как повлияет на развитие пищевой отрасли в России законопроект о запрете ГМО? В преддверии Международного симпозиума "Генетика и геномика растений для продовольственной безопасности" корреспонденты "НВС" поговорили об этом с руководителем Исследовательского центра продовольственной безопасности ЭФ НГУ, старшим научным сотрудником Института экономики и организации промышленного производства СО РАН, кандидатом экономических наук Юлией Сергеевной Отмаховой и главным научным сотрудником Центра, заведующей сектором Федерального исследовательского центра Институт цитологии и генетики СО РАН доктором биологических наук Еленой Константиновной Хлесткиной.
    2822
  • 29/06/2016

    Кровоизлияние в мозг - не приговор

    ​Каждый шестой человек с геморрагическим инсультом – кровоизлиянием в мозг, вызванным разрывом сосудов, умирает в машине скорой помощи. Риск кровоизлияния, приводящего к летальному исходу или тяжелым неврологическим последствиям, остается высоким даже после успешной операции на сосудах.
    2942
  • 01/09/2016

    Новосибирскую область заселяют белогрудые ежи

    ​Жители Академгородка все чаще встречают ежей в окрестных лесах, а во дворах ежи приходят пить молоко и воровать кошачий корм из мисок для бездомных кошек (в природе ежи едят насекомых и мелких грызунов).
    1371
  • 19/11/2018

    Биолог из Новосибирска разработал мобильное приложение для сельского хозяйства

    Труд агрономов и селекционеров иногда содержит очень утомительные операции. Например, периодически им требуется подсчитывать количество зерен в колосьях пшеницы. Не делать этого вручную позволяет мобильное приложение SeedCounter, которое вместе с коллегами создал биолог Михаил Генаев из Новосибирска.
    245
  • 13/04/2016

    В ИЦИГ СО РАН создают базу данных для обработки научной информации

    ​В Федеральном исследовательском центре «Институт цитологии и генетики СО РАН» разрабатывают универсальную систему для поддержки селекционно-генетических экспериментов, пока что тестируя ее на проектах, связанных с изучением пшеницы.
    1575
  • 05/03/2019

    Специалисты ИНГГ СО РАН: без принятия дополнительных мер добыча нефти в России может упасть после 2023 года

    ​​В 2018 году в России было добыто 555,8 млн тонн нефти – на 9 с лишним млн тонн больше, чем в 2017-м. Почти 10% от этих объемов «черного золота» обеспечивают Восточная Сибирь и Якутия. Но уже через пять лет рост может смениться падением – такой прогноз сделали специалисты Института нефтегазовой геологии и геофизики им.
    228
  • 26/11/2018

    Бездействующие лекарственные препараты: найти и выбросить

    Валерьянка известна многим людям как популярное успокоительное средство. Настойка эхинацеи — в качестве иммуностимулятора для борьбы с часто повторяющимися простудами. Глицин рекомендуется принимать школьникам в период интенсивных умственных нагрузок.
    1254
  • 10/01/2017

    Академику Николаю Колчанову исполнилось 70 лет

    ​Николай Александрович Колчанов родился 9 января 1947 года в с. Кондрашино Омской области. В 1971 году окончил Новосибирский государственный университет. С 1974 года работает в Институте цитологии и генетики СО РАН, а с 2008 года - директор этого института.
    1697
  • 07/02/2017

    Новосибирские ученые моделируют болезнь

    ​Работая с пациентом, врач анализирует симптомы, определяет заболевание и прописывает лекарства, но стандартная схема лечения эффективна не для всех. Дело в том, что организм каждого человека имеет свой иммунный ответ, зависящий от истории болезней и характеристик иммунокомпетентных клеток.
    1047
  • 21/10/2016

    Какие стартапы зарабатывают на генетических исследованиях?

    ​Генетические тесты, которые позволяют подобрать фитнес-программу или узнать о творческих способностях ребенка, за пять лет в превратились из наукоемкого продукта в массовый сервис. Скрининги на основе таких тестов предлагают около десятка специализированных компаний, а услуги по расшифровке структуры ДНК появились в популярных сетях лабораторий.
    1900