Российские молекулярные биологи обобщили данные о возможностях использования трех родственных ферментов ATM, ATR и DNA-PKcs в качестве мишеней для прицельной антиопухолевой терапии. Результаты исследования, выполненного при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов РНФ, помогут предсказать, какие сочетания мутаций смертельны для раковых клеток. Обзор опубликован в Trends in Cancer.

Синтетически летальными взаимодействиями в биологии называются сочетания нарушений в работе отдельных генов или молекулярных процессов, которые по отдельности не смертельны для клетки, но в совокупности приводят к ее гибели. Летальными могут быть как сочетания мутаций, "выключающие" несколько генов, так и совпадение мутаций в одном гене с подавлением активности белка, закодированного другим геном. Это явление легло в основу нового подхода к антираковой терапии. Многие опухоли отличаются от нормальных тканей мутациями в генах ферментов (ускорителей и подавителей химических реакций), участвующих в разных путях восстановления поврежденной ДНК. Такие мутации не смертельны для клеток: если недоступен один путь восстановления ДНК, всегда есть альтернативные. Подавляя активность этих альтернативных систем, можно добиться направленной гибели опухолевых клеток.

В опубликованном обзоре молекулярные биологи из Института биологии гена РАН проанализировали все изученные синтетически летальные взаимодействия трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs. Они относятся к одному семейству киназ (ферментов), участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, но действуют по-разному. Активация ATR приводит к остановке клеточного цикла. Это необходимо, чтобы поврежденная ДНК не копировалась, а клетка имела достаточно времени для ее "починки". DNA-PKcs участвует в процессе соединения разорванных концов поврежденной цепи ДНК напрямую, а ATM активирует более точный способ восстановления разрывов ДНК - гомологичную рекомбинацию. В этом случае поврежденная цепь восстанавливается по образцу в схожей (гомологичной) хромосоме.

Сейчас на различных стадиях клинических испытаний находятся 11 препаратов-ингибиторов, подавляющих активность этих киназ. Все они в перспективе могут стать основой для новых, более персонализированных и точных методов лечения рака. Чтобы ввести такие методы в практику, необходимо знать, в сочетании с какими факторами нарушения в работе ATM, ATR и DNA-PKcs смертельны для клеток.

Исследователи обобщили все известные летальные взаимодействия ATM, ATR и DNA-PKcs между собой и с нарушениями в работе других генов. Список получился внушительным. К примеру, доказано, что к гибели клетки приводит одновременное отключение ATM и DNA-PKcs. В этом случае клетке недоступны оба пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Если отключение любой из этих киназ совпадает с дефицитом белка BRCA1, необходимого для других путей восстановления целостности ДНК, клетка также гибнет. То же самое происходит, если на клетку с инактивирующими мутациями в генах ATM или DNA-PKcs воздействуют повреждающие ДНК химические соединения.

Синтетически летальные взаимодействия киназы ATR еще более разнообразны. Подавление ATR смертельно для клеток с неработающей ATM, с нарушенной работой ферментов, участвующих в считывании и синтезе ДНК, а также при увеличении числа ошибок при синтезе ДНК, так называемом репликативном стрессе. Его могут вызывать различные агенты, в том числе вещества, используемые в химиотерапии.

"Проведенный анализ позволит предсказать новые, еще неизвестные синтетически летальные взаимодействия этих трех киназ. Также мы можем спрогнозировать возможные механизмы приобретения опухолевыми клетками устойчивости к терапии с использованием их ингибиторов. Наш анализ поможет определить, для каких опухолей применима терапия, основанная на принципе синтетической летальности, - объясняет один из авторов работы, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН, грантополучатель РНФ Омар Кантидзе. - В нашей лаборатории мы изучаем механизмы синтетической летальности этих киназ и целого спектра факторов, участвующих в клеточном ответе на повреждение ДНК. Одно из направлений - синтетически летальное взаимодействие ингибиторов ATR и умеренного теплового стресса. Мы пытаемся понять, какие факторы репарации ДНК перестают работать при тепловом стрессе и почему их инактивация в сочетании с ингибиторами ATR приводит к гибели клеток".

Похожие новости

  • 16/05/2018

    Российские биохимики нашли новые ферменты с необычной активностью

    ​Российские ученые охарактеризовали новые ферменты-трансаминазы, которые могут работать как в типичных для своего семейства реакциях, так и в нехарактерных для него. Результаты работы будут полезны в фундаментальном аспекте для поиска и предсказания свойств ферментов по их аминокислотной последовательности и для использования в биотехнологических процессах.
    348
  • 11/05/2018

    Российские ученые улучшат препараты для генной терапии

    ​Российские молекулярные биологи разработали новую технологию ввода в клетки генной терапии, изучив, как миниатюрные жировые капсулы взаимодействуют с нитями ДНК. Рецепт по сборке наношприца опубликован в журнале Colloids and Surfaces B: Biointerfaces.
    353
  • 27/08/2018

    Ученые раскрыли механизм работы связанных с раком и аутизмом белков

    ​Ученые определили роль нового семейства белков, связанных с раком и аутизмом. Результаты работы опубликованы в высокорейтинговом журнале Molecular Cell. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ).
    209
  • 27/03/2018

    Российские ученые нашли причину неэффективности вакцины от гриппа

    Исследователи из Института биоорганической химии (ИБХ) РАН показали, что различные варианты вакцины против вирусов сезонного гриппа фактически не увеличивают число разных типов Т-клеточных рецепторов (ТКР), а значит и не повышают шанс распознавания вирусов гриппа иммунной системой организма.
    576
  • 29/10/2018

    Биологи из России научились предсказывать нашествия вредителей

    ​Российские ученые выяснили, как можно "прочитать" историю борьбы отдельных растений с вредителями и предсказать будущие атаки насекомых, анализируя структуру их древесины. Их выводы были представлены в журнале Dendrochronologia.
    73
  • 29/05/2018

    МикроРНК поможет ученым диагностировать рак яичников

    ​Группа ученых из Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии во главе с профессором Элеонорой Брагой разработала новый способ диагностики рака яичников на основе микроРНК – маленьких молекул, участвующих в подавлении активности генов.
    303
  • 28/04/2018

    Светящиеся биосенсоры позволили регистрировать разные показатели в организме

    ​Российские биохимики рассмотрели возможности биологических сенсоров на основе флуоресцентных белков и показали, какие биохимические параметры в живом организме можно измерить с их помощью.  В частности, разработанный подход позволяет почти мгновенно получать данные с самых ранних стадий развития ишемического инсульта у крыс.
    348
  • 23/06/2018

    Российские ученые нашли вещество, ослабляющее защиту раковых клеток

    ​Российские молекулярные биологи открыли вещество, способное "отключать" белки, мешающие химиотерапии убивать раковые клетки, и успешно проверили его работу на культурах рака прямой кишки.
    443
  • 20/08/2018

    Ученые установили, что на результат химиотерапии влияет процесс разрушения митохондрий

    ​Программируемое разрушение митохондрий, «энергетических станций» клеток, пределяет ответ опухолевых клеток на химиотерапию. Также этот процесс влияет на различные виды гибели клеток, такие как апоптоз и аутофагия.
    295
  • 28/05/2018

    Нейросеть помогла российским ученым определить оптимальные условия хранения микроорганизмов

    ​Российские ученые с помощью нейросети определили самые оптимальные условия для длительного хранения микроорганизмов, выживающих при экстремально высокой солености. Статья об этом опубликована в журнале Extremophiles.
    235