Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича. Оказалось, что при этой болезни в тромбоцитах нарушается отношение объема клетки к площади её поверхности, что приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и запуску редкого механизма программированной гибели клетки — митохондриального некроза.

Работа была поддержана фондом «Врачи, инновации, наука – детям», Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ) и Российским научным фондом (РНФ). Результаты исследования опубликованы в журнале Haematologica.

Синдром Вискотта-Олдрича — редкое генетическое заболевание, которое встречается в 1-10 случаях на 1 миллион человек по всему миру. Чаще оно проявляется у мужчин, поскольку вызвано мутациями гена WAS, находящимся в X-хромосоме. Этот ген кодирует белок WASP, который присутствует во всех типах клеток крови и отвечает за регуляцию актинового цитоскелета. Кровяные тельца с нарушенной работой белка WASP хуже распознают внешние факторы. Лейкоциты с поломкой в WASP не способны формировать адекватный иммунный ответ, а тромбоциты развиваются некорректно и склонны преждевременно умирать.

Почему при синдроме Вискотта-Олдрича запускается каскад реакций, приводящих к гибели клетки, науке было неясно. Коллаборация российских ученых выяснила молекулярные механизмы, протекающие в нарушенных тромбоцитах. «В этой работе мы обнаружили механизм запрограммированной клеточной смерти тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича, наследственной болезни, при которой дети умирают от кровотечений,— рассказывает ведущий автор исследования, заведующий лабораторией клеточного гемостаза НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и профессор кафедры медицинской физики физического факультета МГУ Михаил Пантелеев. — Этот механизм связан с нарушением соотношения объема/поверхность тромбоцита, которое ведет к нарушению кальциевого гомеостаза и гибели по пути митохондриального некроза».

Ученые в реальном времени следили за уровнем ионов Ca2+ в цитоплазме нарушенных тромбоцитов, за электрическим потенциалом их мембраны и изменениями сигнальных молекул фосфатидилсерина на ней. В норме молекулы фосфатидилсерина располагаются на внутренней поверхности мембран, однако при запуске каскада реакций программируемой клеточной гибели они перемещаются на внешнюю. Оказалось, что уровень ионов кальция в поврежденных тромбоцитах в состоянии покоя значительно выше, чем у нормальных клеток, поляризация и реполяризация мембраны проходят значимо чаще, а их митохондрии чаще теряют мембранный потенциал вслед за экспозицией фосфатидилсерина после разрушения последней митохондрии.

F697551362c8fae90af69eb0a069696a7eb63123 
Микрофотографии тромбоцитов здоровых людей (А) и пациентов с синдромом Викскотта-Олдрича (В, С) в едином масштабе. Сканирующая электронная микроскопия

S. Obydennyi, E. Artemenko, A. Sveshnikova, Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets. Haematologica. 2019. doi:10.3324/haematol.2018.214460

Запуск механизма программируемой клеточной гибели в нарушенных клетках ученым удалось предотвратить путем удаления излишков ионов кальция из клеточного окружения и введения внутрь клетки блокаторов пор митохондриальной мембраны: циклоспорина А или квестоспонгина C. Введение тапсигаргина — вещества, которое не дает клетке откачивать ионы кальция во внутриклеточные депо из цитоплазмы, — наоборот, приводило к скорейшей гибели клетки. Функционирование тромбоцитов также зависело от числа митохондрий в них: чем их меньше, тем скорее запускались механизмы апоптоза.

На основе полученных данных ученые построили компьютерную модель. Модель показала, что «благополучие» тромбоцитов напрямую зависит от кальциевого гомеостаза: его нарушение приводит к экспонированию фосфатидилсерина на поверхность митохондриальной мембраны и гибели клетки по пути митохондриального некроза. Нарушение кальциевого гомеостаза, в свою очередь, происходит из-за нарушения соотношения площади поверхности к объему клетки. «Найденный механизм объясняет почему у детей с синдромом Вискотта-Олдрича мало тромбоцитов, что позволит предложить новые способы их лечения. Кроме того, эти данные проливают свет на механизмы клеточной смерти тромбоцитов даже в здоровых клетках, что пригодится при диагностике и лечении тромбозов и кровотечений»,— заключил Михаил Пантелеев.

Заняться изучением синдрома Вискотта-Олдрича ученым предложили специалисты из Центра детской гематологии имени Дмитрия Рогачева, где лечатся дети с этим заболеванием, и они же предоставили генетически подтвержденные образцы крови пациентов с этим заболеванием. Помимо исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова и НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в работе приняли участие сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН, МГТУ имени Н.Э. Баумана и МФТИ.

Похожие новости

  • 15/04/2021

    Новый алгоритм учёных поможет быстрее диагностировать опухоли щитовидной железы

     Исследователи из 10 ведущих научных центров России, среди которых ТГУ, МГУ, НГУ, НИЦ «Курчатовский институт», ИЛФ РАН, ИПЛИТ РАН и другие, в рамках комплексного проекта РФФИ разработали новый подход к диагностике опухолей щитовидной железы, основанный на анализе крови.
    1388
  • 03/06/2021

    Алмазные наноиглы для квантовых устройств и детекторов станут доступнее

    Российские ученые совместно с финскими коллегами усовершенствовали метод получения алмазных игл, что делает их более доступными для различных применений, включая квантово-оптические сенсоры. Новый способ использует синтез алмаза из смеси водорода и метана при активации газовой среды методом «горячей нити».
    1598
  • 23/06/2018

    Российские ученые нашли вещество, ослабляющее защиту раковых клеток

    ​Российские молекулярные биологи открыли вещество, способное "отключать" белки, мешающие химиотерапии убивать раковые клетки, и успешно проверили его работу на культурах рака прямой кишки.
    2512
  • 14/12/2017

    Развитие регенеративной медицины получило мощный импульс

    Недавно в Московском университете им. М.В.Ломоносова проходил III Национальный конгресс по регенеративной медицине. Среди десятков интереснейших докладов особо выделялось выступление ученых из петербургского Института цитологии (ИНЦ РАН).
    3266
  • 27/07/2020

    Учёные выяснят, как ослабить коронавирус и защитить человечество

    Междисциплинарная группа учёных из ТГУ, МГУ, ВШЭ, СГУ, СибГМУ и ИПЛИТ РАН приступила к реализации масштабного проекта, который позволит получить новые фундаментальные данные о коронавирусе. В ходе исследований специалисты выяснят факторы, обуславливающие высокую способность вируса к передаче от одного человека другому.
    1222
  • 23/11/2019

    Ученые из Тюмени участвуют в экспедициях сразу на трёх континентах

    Жарким выдался ноябрь для исследователей Института экологической и сельскохозяйственной биологии (X-BIO) ТюмГУ. Экспедиции развернуты на трех континентах. Ведущий научный сотрудник акаролог Павел Климов и постдок X-BIO из Бразилии Альмир Пепато ведут поиск редкого семейства водяных клещей на юге Австралии, где клещи были известны ранее лишь по нескольким находкам в одной из рек.
    1136
  • 14/04/2017

    Российские ученые приблизились к разгадке механизма выработки лечебных белков

    ​Ученые ТГУ и МГУ выявили механизмы, которые играют главную роль в продукции миокинов - белков, обладающих противовоспалительным действием. Полученные данные помогут активизировать выработку в организме веществ, снижающих уровень воспалительных процессов.
    1817
  • 20/09/2021

    Человеческое присутствие дорого обходится крупнейшему пресному водоему мира

    Первое российское научное исследование на предмет содержания микропластика в самом крупном мировом озере с пресной водой, в Байкале, было опубликовано летом этого года. Его авторами стали ученые биологического факультета МГУ им.
    7889
  • 10/03/2017

    Российские ученые разработали новое вещество против вируса гриппа на основе природных соединений

    ​Ученые из Новосибирского института органической химии имени Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирского государственного университета и Научно-исследовательского института гриппа в Санкт-Петербурге разработали новый продукт широкого спектра противовирусной активности, в основе которого лежат природные соединения: терпены и терпеноиды.
    5586
  • 13/02/2018

    Внимание чиновников к исследованиям ученых оборачивается лишь усилением бюрократического пресса

    ​Президент РФ Владимир Путин рассказал о планах по заманиванию обратно в Россию наиболее успешных ученых-россиян. Избранный в сентябре 2017 года новый президент Российской академии наук Александр Сергеев энергично взялся за дело (в минувшем январе оба президента встретились и остались довольны друг другом).
    4373